The tumor microenvironment in colorectal cancer

• Project/Area Number: 19K09180
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Ohki Shinji 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (20381361)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡山 洋和 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20583397) ; 遠藤 英成 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (80836271)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 大腸癌 / 腫瘍微小環境 / 癌間質 / 微小環境 / 間質 / トランスクリプトミクス

Outline of Research at the Start

本研究課題は、個々の大腸癌を癌間質特性に基づいて亜分類し、腫瘍微小環境特性に応じた個別化標的治療の可能性に迫るものである。トランスクリプトミクスの応用による間質特異的・細胞特異的な解析と、免疫組織学的検証、癌細胞・間質細胞共培養などの手法を組み合わせることで、腫瘍微小機構を評価する独自の間質プロファイリング手法を確立し、複数の独立した大腸癌コホートに適用する。癌ゲノム・癌間質トランスクリプトームを応用した大腸癌治療の個別化に貢献するものと考えている。

Outline of Final Research Achievements

In the present study, we developed a transcriptional signature on the basis of stroma-specific, TGFbeta-responsive genes to estimate the levels of TGFbeta-dependent stromal activation in colorectal cancer (CRC). Using multiple cohorts of CRC analyzed on several platforms, including microarray, RNA-sequence and immunohistochemistry, we identified a subgroup of CRC exhibiting TGFbeta-activated stroma and microsatellite instability (MSI). We demonstrated that this subgroup was characterized by angiogenesis, infiltration of tumor-promoting macrophages and poor survival outcomes. However, no significant difference was found between MSI
CRC with and without stromal activation in terms of oncogene mutations, tumor mutation burden, immune checkpoint expression or T cell infiltration.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、特にマイクロサテライト不安定性を示す大腸癌において、間質TGFβの意義について報告した。将来的な大腸癌治療の個別化の礎として寄与し得ると考える。

Research Products

• [Journal Article] Role of the cGAS-STING pathway in regulating the tumor-immune microenvironment in dMMR/MSI colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Kaneta Akinao、Nakajima Shotaro、Okayama Hirokazu、Matsumoto Takuro、Saito Katsuharu、Kikuchi Tomohiro、Endo Eisei、Ito Misato、Mimura Kosaku、Kanke Yasuyuki、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Onozawa Hisashi、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Kono Koji
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: ‐ Issue: 11 Pages: 2765-2776
  • DOI: 10.1007/s00262-022-03200-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic potential of anti-VEGF receptor 2 therapy targeting for M2-tumor-associated macrophages in colorectal cancer (2021)
  • Author(s): Min Aung Kyi Thar、Mimura Kosaku、Nakajima Shotaro、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Sakamoto Wataru、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Kono Koji
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: 70 Issue: 2 Pages: 289-298
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02676-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High Risk Stage II大腸癌におけるGlasgow Prognostic Scoreの意義と治療戦略 (2021)
  • Author(s): 大木 進司, 岡山 洋和, 千田 峻, 坂本 渉, 藤田 正太郎, 齋藤 元伸, 門馬 智之, 佐瀬 善一郎, 河野 浩二
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: 48 Pages: 1770-1773
• [Journal Article] A TGFβ-Dependent Stromal Subset Underlies Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in DNA Mismatch Repair?Deficient/Microsatellite Instability-High Colorectal Cancer (2020)
  • Author(s): Endo Eisei、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Nakajima Shotaro、Yamada Leo、Ujiie Daisuke、Kase Koji、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 18 Issue: 9 Pages: 1402-1413
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0308
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KRT17 as a prognostic biomarker for stage II colorectal cancer (2019)
  • Author(s): Ujiie Daisuke、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Ashizawa Mai、Thar Min Aung Kyi、Endo Eisei、Kase Koji、Yamada Leo、Kikuchi Tomohiro、Hanayama Hiroyuki、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Mimura Kosaku、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Kono Koji
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 0 Issue: 5 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz192
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of tumor-infiltrating immune cells in relation to microbiota in colorectal cancers (2019)
  • Author(s): Kikuchi Tomohiro、Mimura Kosaku、Ashizawa Mai、Okayama Hirokazu、Endo Eisei、Saito Katsuharu、Sakamoto Wataru、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Ohki Shinji、Shimada Kazunori、Yoshimura Kiyoshi、Tsunoda Takuya、Kono Koji
  • Journal Title: Cancer Immunology, Immunotherapy Volume: 69 Issue: 1 Pages: 23-32
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02433-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A subset of patients with MSS/MSI?low?colorectal cancer showed increased CD8(+) TILs together with up?regulated IFN?γ (2019)
  • Author(s): Kikuchi Tomohiro、Mimura Kosaku、Okayama Hirokazu、Nakayama Yuko、Saito Katsuharu、Yamada Leo、Endo Eisei、Sakamoto Wataru、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Ohki Shinji、Kono Koji
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 66 Pages: 10-66
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10953
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] microRNA-148a-3p regulates immunosuppression in DNA mismatch repair-deficient colorectal cancer by targeting PD-L1 (2019)
  • Author(s): Ashizawa Mai、Okayama Hirokazu、Ishigame Teruhide、Thar Min Aung Kyi、Saito Katsuharu、Ujiie Daisuke、Murakami Yuko、Kikuchi Tomohiro、Nakayama Yuko、Noda Masaru、Tada Takeshi、Endo Hisahito、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: Epub ahead of print Issue: 6 Pages: 1403-1413
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0831
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] High risk stage Ⅱ大腸癌におけるGlasgow prognostic scoreの意義と治療戦略 (2021)
  • Author(s): 大木進司, 千田峻, 岡山洋和, 小野澤寿志, 坂本渉, 藤田正太郎, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 三村耕作, 河野浩二
  • Organizer: 第43回日本癌局所療法研究会
• [Presentation] 大腸癌腫瘍微小環境における腸内細菌叢に伴う免疫抑制について (2021)
  • Author(s): 三村耕作, 菊池智宏, 岡山洋和, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 吉村清, 角田卓也, 河野浩二.
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージの浸潤傾向について (2021)
  • Author(s): 近内政美, 中嶋正太郎, 菅家康之, 花山寛之, 渡辺洋平, 小野澤寿志, 早瀬傑, 岡山洋和, 坂本渉, 藤田正太郎, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 河野浩二
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] dMMR 大腸癌再発例における癌微小環境の特徴 (2020)
  • Author(s): 遠藤英成, 岡山洋和, 加瀬晃志, 山内直人, 山田玲央, 氏家大輔, 坂本渉, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 大木進司, 河野浩二.
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] dMMR大腸癌におけるTGF-b活性型腫瘍微小環境の同定 (2020)
  • Author(s): 遠藤英成, 岡山洋和, 加瀬晃志, 山田玲央, 氏家大輔, 藤田正太郎, 坂本渉, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 大木進司, 三村耕作, 河野浩二.
  • Organizer: 第26回日本遺伝性腫瘍学会学術集会
• [Presentation] dMMR/MSI-H大腸癌におけるTGF-β活性型腫瘍微小環境の同定 (2020)
  • Author(s): 遠藤英成 , 岡山洋和, 加瀬晃志, 山田玲央, 氏家大輔, 藤田正太郎, 坂本渉, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 大木進司, 三村耕作, 河野浩二.
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Stage II 大腸癌の再発予後予測因子としての複合炎症栄養マーカーの有用性に関する検討 (2020)
  • Author(s): 大木進司, 小野澤寿志, 岡山洋和, 坂本渉, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 河野浩二.
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 大腸癌間質に基づく個別化治療の可能性 (2019)
  • Author(s): 遠藤英成, 岡山洋和, 佐藤孝洋, 菊池智宏, 青砥慶太, 多田武志, 渡辺洋平, 花山寛之, 坂本渉, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 権田憲士, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌におけるMSI status と，PD-L1発現およびCD8 陽性細胞浸潤数の関連 (2019)
  • Author(s): 菊池智宏, 三村耕作, 佐藤孝洋, 岡山洋和, 遠藤久仁, 坂本渉, 藤田正太郎, 齋藤元伸, 門馬智之, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Stage II,III大腸癌に対する複合バイオマーカーを用いた新規予後予測スコアの開発 (2019)
  • Author(s): 大木進司, 千田埈, 岡山和洋, 藤田正太郎, 坂本渉, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 河野浩二
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Multi-omics approaches towards precision medicine in colorectal cancer (2019)
  • Author(s): Okayama H, Endo E, Ujiie D, Kikuchi T, Saito M, Saze Z, Momma T, Mimura K, Ohki S, Kono K
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 大腸癌における腫瘍関連マクロファージの分布 (2019)
  • Author(s): 松石彬, 菊池智宏, 三村耕作, 岡山洋和, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 坂本渉, 齋藤元伸, 門馬智之, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 大腸癌における腫瘍血管新生の評価 (2019)
  • Author(s): 遠藤英成, 加瀬晃志, 仲野宏, 山田玲央, 氏家大輔, 遠藤久仁, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会