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Development of novel treatment targeting pancreatic cancer stem cells highly expressing receptors for inflammatory cytokines

Research Project

Project/Area Number 19K09182
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionKyoto Prefectural University of Medicine

Principal Investigator

Kosuga Toshiyuki  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (00457946)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大辻 英吾  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords癌幹細胞 / 炎症性サイトカイン / TNF-α / 膵癌 / 炎症性サイトカイン受容体
Outline of Research at the Start

我々はこれまで、癌幹細胞では種々のイオン輸送体が高発現しており、その阻害剤によりSphere形成能や増殖能が抑制されることを明らかにしてきた。その過程で、癌幹細胞では炎症性サイトカイン受容体発現が高いことも明らかにした。近年、炎症性サイトカインが癌細胞の生物学的活性に影響を与えることもわかってきている。本研究では“膵癌幹細胞に高発現している炎症性サイトカイン受容体の制御により、膵癌幹細胞の維持・増殖を抑制できる”という実験仮説の検証を行う。その結果から、すでに臨床使用されている炎症性サイトカイン受容体阻害薬を用いて癌幹細胞標的治療を行うという、新たな治療概念を構築することを本研究の目的とする。

Outline of Final Research Achievements

We established cancer stem cells (CSCs) of two human ESCC cell lines (TE4 and TE8). The stimulation with TNF-α inhibited cell proliferations, promoted early apoptosis, and attenuated the ALDH1 expression of TE4 and TE8 cells (non-CSCs). Meanwhile, the stimulation with TNF-α inhibited the sphere formation, promoted early apoptosis, and attenuated the ALDH1 expression of CSCs of TE4 and TE8. Interestingly, the stimulation with TNF-α inhibited cell migration of TE8 cells (non-CSCs) but promoted cell migration of CSCs of TE8. These findings suggests that the stimulation with TNF-α suppresses the cancer stemness but promotes cell migration of CSCs of ESCC cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、化学療法への耐性獲得や治療後再発には癌幹細胞という少数の細胞集団が関与することが報告されており、癌幹細胞を標的とした新規治療の開発が望まれている。一方、炎症性サイトカインが癌細胞の生物学的活性に影響を与えることも明らかになってきたが、これまでに炎症性サイトカイン刺激による癌幹細胞の反応性について詳細に検討した研究報告は存在しない。本研究は、「TNF-α刺激により食道扁平上皮癌幹細胞の癌幹細胞性が減弱するが、遊走能は促進される」という全く新たな知見を明らかにしたという点で、学術的・社会的に意義があると思われる。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (154 results)

All 2022 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (31 results) (of which Peer Reviewed: 31 results,  Open Access: 10 results) Presentation (123 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results)

  • [Journal Article] Functions and Clinical Significance of CACNA2D1 in Gastric Cancer2022

    • Author(s)
      Inoue Hiroyuki、Shiozaki Atsushi、Kosuga Toshiyuki、Shimizu Hiroki、Kudou Michihiro、Ohashi Takuma、Arita Tomohiro、Konishi Hirotaka、Komatsu Shuhei、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kishimoto Mitsuo、Konishi Eiichi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Annals of Surgical Oncology

      Volume: - Issue: 7 Pages: 4522-4535

    • DOI

      10.1245/s10434-022-11752-5

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roles of voltage-gated potassium channels in the maintenance of pancreatic cancer stem cells2021

    • Author(s)
      Shiozaki Atsushi、Konishi Tomoki、Kosuga Toshiyuki、Kudou Michihiro、Kurashima Kento、Inoue Hiroyuki、Shoda Katsutoshi、Arita Tomohiro、Konishi Hirotaka、Morimura Ryo、Komatsu Shuhei、Ikoma Hisashi、Toma Atsushi、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      International Journal of Oncology

      Volume: 59 Issue: 4

    • DOI

      10.3892/ijo.2021.5256

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Significance of Preoperative Prognostic Nutritional Index in the Perioperative Management of Gastric Cancer2021

    • Author(s)
      Konishi Tomoki、Kosuga Toshiyuki、Inoue Hiroyuki、Konishi Hirotaka、Shiozaki Atsushi、Kubota Takeshi、Okamoto Kazuma、Fujiwara Hitoshi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Journal of Gastrointestinal Surgery

      Volume: 26 Issue: 3 Pages: 558-569

    • DOI

      10.1007/s11605-021-05168-x

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TRPV2 Promotes Cell Migration and Invasion in Gastric Cancer via the Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway2021

    • Author(s)
      Kato Shunji、Shiozaki Atsushi、Kudou Michihiro、Shimizu Hiroki、Kosuga Toshiyuki、Ohashi Takuma、Arita Tomohiro、Konishi Hirotaka、Komatsu Shuhei、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kishimoto Mitsuo、Konishi Eiichi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Annals of Surgical Oncology

      Volume: 29 Issue: 5 Pages: 2944-2956

    • DOI

      10.1245/s10434-021-11132-5

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  • [Journal Article] The expression of the alpha1 subunit of Na+/K+-ATPase is related to tumor development and clinical outcomes in gastric cancer2021

    • Author(s)
      Nakamura Kei、Shiozaki Atsushi、Kosuga Toshiyuki、Shimizu Hiroki、Kudou Michihiro、Ohashi Takuma、Arita Tomohiro、Konishi Hirotaka、Komatsu Shuhei、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kishimoto Mitsuo、Konishi Eiichi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Gastric Cancer

      Volume: 24 Issue: 6 Pages: 1278-1292

    • DOI

      10.1007/s10120-021-01212-6

    • NAID

      40022722074

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  • [Journal Article] Significance of a preoperative systemic immune-inflammation index as a predictor of postoperative survival outcomes in gastric cancer2021

    • Author(s)
      Inoue Hiroyuki、Kosuga Toshiyuki、Kubota Takeshi、Konishi Hirotaka、Shiozaki Atsushi、Okamoto Kazuma、Fujiwara Hitoshi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      World Journal of Surgical Oncology

      Volume: 19 Issue: 1

    • DOI

      10.1186/s12957-021-02286-3

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LRRC8A influences the growth of gastric cancer cells via the p53 signaling pathway2021

    • Author(s)
      Kurashima Kento、Shiozaki Atsushi、Kudou Michihiro、Shimizu Hiroki、Arita Tomohiro、Kosuga Toshiyuki、Konishi Hirotaka、Komatsu Shuhei、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kishimoto Mitsuo、Konishi Eiichi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Gastric Cancer

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1063-1075

    • DOI

      10.1007/s10120-021-01187-4

    • NAID

      40022653221

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  • [Journal Article] Expression and Role of CFTR in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma2021

    • Author(s)
      Matsumoto Yoshihisa、Shiozaki Atsushi、Kosuga Toshiyuki、Kudou Michihiro、Shimizu Hiroki、Arita Tomohiro、Konishi Hirotaka、Komatsu Shuhei、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kishimoto Mitsuo、Konishi Eiichi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Annals of Surgical Oncology

      Volume: - Issue: 11 Pages: 6424-6436

    • DOI

      10.1245/s10434-021-09752-y

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      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional Analysis and Clinical Significance of Chloride Channel 2 Expression in Esophageal Squamous Cell Carcinoma2021

    • Author(s)
      Mitsuda Masato、Shiozaki Atsushi、Kudou Michihiro、Shimizu Hiroki、Arita Tomohiro、Kosuga Toshiyuki、Konishi Hirotaka、Komatsu Shuhei、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kishimoto Mitsuo、Konishi Eiichi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Annals of Surgical Oncology

      Volume: - Issue: 9 Pages: 5384-5397

    • DOI

      10.1245/s10434-021-09659-8

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      2021 Annual Research Report
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  • [Journal Article] TRIM37 contributes to malignant outcomes and CDDP resistance in gastric cancer.2021

    • Author(s)
      Nishibeppu K, Komatsu S, Kiuchi J, Kishimoto T, Takashima Y, Shoda K, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Shiozaki A, Kubota T, Okamoto K, Fujiwara H, Tsuda H, Otsuji E.
    • Journal Title

      Journal of Cancer

      Volume: 12 Issue: 2 Pages: 316-325

    • DOI

      10.7150/jca.47577

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ANO9 regulates PD-L2 expression and binding ability to PD-1 in gastric cancer.2021

    • Author(s)
      Katsurahara K, Shiozaki A, Kosuga T, Shimizu H, Kudou M, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Otsuji E.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Issue: 3 Pages: 1026-1037

    • DOI

      10.1111/cas.14796

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  • [Journal Article] Involvement of Intracellular and Extracellular High-Mobility Group Box-1 in the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2020

    • Author(s)
      Matsubara D, Konishi H, Arita T, Shoda K, Fujita Y, Ogino S, Takao K, Nanishi K, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E.
    • Journal Title

      Ann Surg Oncol.

      Volume: ー Issue: 9 Pages: 3233-3244

    • DOI

      10.1245/s10434-020-08363-3

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ANO9 Regulated Cell Cycle in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2020

    • Author(s)
      Katsurahara K, Shiozaki A, Kosuga T, Kudou M, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Otsuji E.
    • Journal Title

      Ann Surg Oncol.

      Volume: ー Issue: 9 Pages: 3218-3230

    • DOI

      10.1245/s10434-020-08368-y

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      2020 Research-status Report
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  • [Journal Article] Safety and tolerability of PD-1/PD-L1 inhibitors in elderly and frail patients with advanced malignancies.2020

    • Author(s)
      Sakakida T, Ishikawa T, Uchino J, Tabuchi Y, Komori S, Asai J, Arai A, Tsunezuka H, Kosuga T, Konishi H, Hongo F, Inoue M, Hirano S, Ukimura O, Taguchi T, Takayama K, Itoh Y.
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 20 Pages: 14-14

    • DOI

      10.3892/ol.2020.11875

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      2020 Research-status Report
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  • [Journal Article] Circulating circERBB2 as a potential prognostic biomarker for gastric cancer: An investigative study.2020

    • Author(s)
      Nanishi K, Konishi H, Shoda K, Arita T, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Otsuji E.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Issue: 11 Pages: 4177-4186

    • DOI

      10.1111/cas.14645

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  • [Journal Article] Clinical Significance of Prognostic Nutritional Index in the Treatment of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2020

    • Author(s)
      Takao K, Konishi H, Fujiwara H, Shiozaki A, Shoda K, Kosuga T, Kubota T, Arita T, Morimura R, Murayama Y, Kuriu Y, Ikoma H, Nakanishi M, Okamoto K, Otsuji E.
    • Journal Title

      In Vivo

      Volume: 34 Issue: 6 Pages: 3451-3457

    • DOI

      10.21873/invivo.12184

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  • [Journal Article] Clinical safety and efficacy of neoadjuvant combination chemotherapy of tranilast in advanced esophageal squamous cell carcinoma: Phase I/II study (TNAC).2020

    • Author(s)
      Shiozaki A, Kudou M, Fujiwara H, Konishi H, Shimizu H, Arita T, Kosuga T, Yamamoto Y, Morimura R, Ikoma H, Kuriu Y, Kubota T, Okamoto K, Otsuji E.
    • Journal Title

      Medicine

      Volume: 99 Issue: 50 Pages: e23633-e23633

    • DOI

      10.1097/md.0000000000023633

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  • [Journal Article] Plasma microRNA profiles: identification of miR-1229-3p as a novel chemoresistant and prognostic biomarker in gastric cancer2020

    • Author(s)
      Nishibeppu K, Komatsu S et al.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 3161-3161

    • DOI

      10.1038/s41598-020-59939-8

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      2019 Research-status Report
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  • [Journal Article] Value of Prognostic Nutritional Index as a Predictor of Lymph Node Metastasis in Gastric Cancer2019

    • Author(s)
      KOSUGA TOSHIYUKI、KONISHI TOMOKI、KUBOTA TAKESHI、SHODA KATSUTOSHI、KONISHI HIROTAKA、SHIOZAKI ATSUSHI、OKAMOTO KAZUMA、FUJIWARA HITOSHI、KUDOU MICHIHIRO、ARITA TOMOHIRO、MORIMURA RYO、MURAYAMA YASUTOSHI、KURIU YOSHIAKI、IKOMA HISASHI、NAKANISHI MASAYOSHI、OTSUJI EIGO
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 39 Issue: 12 Pages: 6843-6849

    • DOI

      10.21873/anticanres.13901

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      2019 Research-status Report
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  • [Journal Article] Clinical significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of lymph node metastasis in gastric cancer2019

    • Author(s)
      Kosuga Toshiyuki、Konishi Tomoki、Kubota Takeshi、Shoda Katsutoshi、Konishi Hirotaka、Shiozaki Atsushi、Okamoto Kazuma、Fujiwara Hitoshi、Kudou Michihiro、Arita Tomohiro、Morimura Ryo、Murayama Yasutoshi、Kuriu Yoshiaki、Ikoma Hisashi、Nakanishi Masayoshi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 19 Issue: 1 Pages: 1187-1187

    • DOI

      10.1186/s12885-019-6404-8

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  • [Journal Article] The expression and role of TRPV2 in esophageal squamous cell carcinoma.2019

    • Author(s)
      Kudou M, Shiozaki A, Yamazato Y, Katsurahara K, Kosuga T, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Otsuji E.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 16055-16055

    • DOI

      10.1038/s41598-019-52227-0

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  • [Journal Article] Preoperative total cholesterol-lymphocyte score as a novel immunonutritional predictor of survival in gastric cancer2019

    • Author(s)
      Matsubara Daiki、Shoda Katsutoshi、Kubota Takeshi、Kosuga Toshiyuki、Konishi Hirotaka、Shiozaki Atsushi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Kudou Michihiro、Arita Tomohiro、Morimura Ryo、Murayama Yasutoshi、Ikoma Hisashi、Kuriu Yoshiaki、Nakanishi Masayoshi、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Langenbeck's Archives of Surgery

      Volume: 404 Issue: 6 Pages: 743-752

    • DOI

      10.1007/s00423-019-01824-8

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  • [Journal Article] Safety and efficacy of PD-1/PD-L1 blockade in patients with preexisting antinuclear antibodies2019

    • Author(s)
      Sakakida T.、Ishikawa T.、Chihara Y.、Harita S.、Uchino J.、Tabuchi Y.、Komori S.、Asai J.、Narukawa T.、Arai A.、Tsunezuka H.、Kosuga T.、Konishi H.、Moriguchi M.、Yasuda H.、Hongo F.、Inoue M.、Hirano S.、Ukimura O.、Itoh Y.、Taguchi T.、Takayama K.
    • Journal Title

      Clinical and Translational Oncology

      Volume: 22 Issue: 6 Pages: 919-927

    • DOI

      10.1007/s12094-019-02214-8

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  • [Journal Article] Preoperative inflammatory response as prognostic factor of patients with colon cancer2019

    • Author(s)
      Matsubara Daiki、Arita Tomohiro、Nakanishi Masayoshi、Kuriu Yoshiaki、Murayama Yasutoshi、Kudou Michihiro、Shoda Katsutoshi、Kosuga Toshiyuki、Konishi Hirotaka、Morimura Ryo、Shiozaki Atsushi、Ikoma Hisashi、Kubota Takeshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Langenbeck's Archives of Surgery

      Volume: 404 Issue: 6 Pages: 731-741

    • DOI

      10.1007/s00423-019-01811-z

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  • [Journal Article] Effect of low temperature on the regulation of cell volume after hypotonic shock in gastric cancer cells.2019

    • Author(s)
      Shiozaki A, Yamazato Y, Kosuga T, Kudou M, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 55 Pages: 905-914

    • DOI

      10.3892/ijo.2019.4853

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      Sakakida Tomoki、Ishikawa Takeshi、Uchino Junji、Chihara Yusuke、Komori Satoshi、Asai Jun、Narukawa Tsukasa、Arai Akihito、Kobayashi Tsutomu、Tsunezuka Hiroaki、Kosuga Toshiyuki、Konishi Hirotaka、Hongo Fumiya、Inoue Masayoshi、Hirano Shigeru、Ukimura Osamu、Itoh Yoshito、Taguchi Tetsuya、Takayama Koichi
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 18 Pages: 2140-2147

    • DOI

      10.3892/ol.2019.10466

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  • [Journal Article] LRRC8A Expression Influences Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinoma.2019

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      Konishi T, Shiozaki A, Kosuga T, Kudou M, Shoda K, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Marunaka Y, Otsuji E.
    • Journal Title

      Am J Pathol.

      Volume: 189 Issue: 10 Pages: 1973-1985

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      10.1016/j.ajpath.2019.06.006

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      Yamada Kazuto、Murayama Yasutoshi、Kamada Yosuke、Arita Tomohiro、Kosuga Toshiyuki、Konishi Hirotaka、Morimura Ryo、Shiozaki Atsushi、Kuriu Yoshiaki、Ikoma Hisashi、Kubota Takeshi、Nakanishi Masayoshi、Fujiwara Hitoshi、Okamoto Kazuma、Otsuji Eigo
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 17 Pages: 5132-5138

    • DOI

      10.3892/ol.2019.10198

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      中村慶、小菅敏幸、小西智規、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、塩﨑敦、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、岡本和真、藤原斉、大辻英吾
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      癌と化学療法

      Volume: 46 Pages: 1611-1613

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    • Journal Title

      Gastric Cancer

      Volume: 22 Issue: 3 Pages: 473-485

    • DOI

      10.1007/s10120-018-0874-2

    • NAID

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      13th International Gastric Cancer Congress IGCC2019
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      13th International Gastric Cancer Congress IGCC2019
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      13th International Gastric Cancer Congress IGCC2019
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      Nishibeppu K, Komatsu S, Kiuchi J, Kishimoto T, Kosuga T, Okamoto K, Konishi H, Kubota T, Shiozaki A, Fujiwara H, Otsuji E.
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      Matsubara D, Arita T, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Kudou M, Kobayashi T, Shoda K, Kosuga T, Konishi H, Morimura R, Shiozaki A, Ikoma H, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E.
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      小菅敏幸、塩﨑敦、満田雅人、工藤道弘、小西智規、葛原啓太、庄田勝俊、有田智洋、小西博貴、小松周平、窪田健、藤原斉、大辻英吾.
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      塩﨑敦、有吉要輔、小菅敏幸、工藤道弘、有田智洋、小西博貴、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、窪田健、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾.
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      久保秀正、村山康利、工藤道弘、庄田勝俊、有田智洋、小菅敏幸、小西博貴、森村玲、塩﨑敦、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、藤原斉、岡本和真、大辻英吾.
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      小菅敏幸、小西智規、窪田健、塩崎敦、岡本和真、庄田勝俊、小西博貴、藤原斉、工藤道弘、有田智洋、森村玲、村山康利、栗生宜明、生駒久視、中西正芳、大辻英吾
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Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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