Development and clinical application of biomarkers for predicting response to immune therapy via targeting circulating tumor cells

• Project/Area Number: 19K09200
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: ARIGAMI TAKAAKI 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40527058)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳田 茂寛 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (20444903) ; 夏越 祥次 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70237577) ; 大久保 啓史 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40772223) ; 松下 大輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (10724205)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 免疫チェックポイント分子 / ニボルマブ / 免疫療法 / 胃癌 / Salvage chemotherapy / がん免疫療法 / 循環腫瘍細胞 / 免疫チェックポイント阻害薬 / リキッドバイオプシー / 免疫チェックポイント阻害剤

Outline of Research at the Start

申請者らは原発巣や血液中の循環腫瘍細胞(Circulating Tumor Cell: CTC)における免疫チェックポイント分子の発現に着目し、腫瘍悪性度や予後と密接に相関している事を見出してきた。本研究は血中CTCにおける新規免疫チェックポイント分子発現とがん免疫逃避機構との関係を分子生物学的に解明すると同時に免疫チェックポイント阻害剤の治療効果や副作用を予測可能な血中バイオマーカーを探索し、臨床応用する事を目的とする。本研究によって血液バイオマーカーに基づく効率的な個別化がん免疫療法が可能となり、リキッドバイオプシーによるモニタリングで繰り返し評価をする事で無駄な医療費の削減も期待される。

Outline of Final Research Achievements

We investigated changes in post-progression chemotherapy (PPC) before and after nivolumab approval and determined their prognostic impact in patients with advanced gastric cancer. Patients who received chemotherapy after nivolumab approval had high proportions of PPC after first- or second-line chemotherapy and a favorable prognosis. Moreover, we assessed tumor response to salvage chemotherapy (SC) after nivolumab and its prognostic effects. The objective response rate and disease control rate to SC were 37.5% and 75.0%, respectively. The median progression-free survival and overall survival following salvage chemotherapy were 285 and 360 days, respectively. These results indicate that changes in chemotherapeutic strategies after nivolumab approval might contribute to improved prognosis in patients with advanced gastric cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

胃癌治療ガイドラインでは、免疫チェックポイント分子阻害剤のニボルマブによる免疫療法は3次療法として位置付けられている。さらに免疫療法後の化学療法 (salvage chemotherapy)の有効性も肺癌などの他癌腫では注目されているが、胃癌においてはその臨床的意義も含めて不明であった。本研究によって切除不能胃癌に対する免疫療法を基軸とした化学療法後方ラインの予後改善効果の臨床的意義が明確となった。さらに治療戦略としての免疫療法不応後の化学療法継続の重要性が示唆された。今後、1次化学療法における免疫チェックポイント分子阻害剤の導入や殺細胞性抗癌剤との併用療法による更なる予後向上が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Changes in Chemotherapeutic Strategies and Their Prognostic Impact in Patients With Advanced Gastric Cancer (2022)
  • Author(s): Arigami T, Matsushita D, Okubo K, Tanaka T, Sasaki K, Tsuruda Y, Kita Y, Mori S, Kurahara H, Uenosono Y, Ohtsuka T
  • Journal Title: In Vivo Volume: 36 Issue: 1 Pages: 409-415
  • DOI: 10.21873/invivo.12718
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic impact of surgery after chemotherapy for type 4 gastric cancer (2021)
  • Author(s): Arigami T, Matsushita D, Okubo K, Sasaki K, Noda M, Kita Y, Mori S, Kurahara H, Yanagita S, Uenosono Y, Ishigami S, Ohtsuka T
  • Journal Title: Surgery Today Volume: 51 Issue: 11 Pages: 1851-1859
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02320-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic Significance of HER2 Expression for Gastric Cancer With Clinically Para-aortic Lymph Node Metastasis (2021)
  • Author(s): Arigami T, Matsushita D, Okubo K, Sasaki K, Tsuruda Y, Kita Y, Mori S, Yanagita S, Uenosono Y, Kurahara H, Ohtsuka T
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 41 Issue: 6 Pages: 3099-3107
  • DOI: 10.21873/anticanres.15094
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Significance of Conversion Surgery for Gastric Cancer with Peritoneal Dissemination: A Retrospective Study (2020)
  • Author(s): Arigami Takaaki、Matsushita Daisuke、Okubo Keishi、Sasaki Ken、Noda Masahiro、Kita Yoshiaki、Mori Shinichiro、Kurahara Hiroshi、Yanagita Shigehiro、Uenosono Yoshikazu、Ishigami Sumiya、Ohtsuka Takao、Natsugoe Shoji
  • Journal Title: Oncology Volume: 98 Issue: 11 Pages: 798-806
  • DOI: 10.1159/000509530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent gastric cancer sustaining a partial response after the nivolumab discontinuation because of immune-related adverse events: a case report (2020)
  • Author(s): Arigami Takaaki、Matsushita Daisuke、Okubo Keishi、Tanaka Takako、Sasaki Ken、Noda Masahiro、Kita Yoshiaki、Mori Shinichiro、Tsuruda Yusuke、Kurahara Hiroshi、Ohtsuka Takao
  • Journal Title: Surgical Case Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 271-271
  • DOI: 10.1186/s40792-020-01050-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Response Rate and Prognostic Impact of Salvage Chemotherapy after Nivolumab in Patients with Advanced Gastric Cancer (2020)
  • Author(s): Arigami Takaaki、Matsushita Daisuke、Okubo Keishi、Yanagita Shigehiro、Ehi Katsuhiko、Sasaki Ken、Noda Masahiro、Kita Yoshiaki、Mori Shinichiro、Kurahara Hiroshi、Uenosono Yoshikazu、Ishigami Sumiya、Natsugoe Shoji
  • Journal Title: Oncology Volume: 98 Issue: 9 Pages: 630-636
  • DOI: 10.1159/000507219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Indication and Prognostic Significance of Conversion Surgery in Patients with Liver Metastasis from Gastric Cancer. (2020)
  • Author(s): Arigami T, Matsushita D, Okubo K, Kawasaki Y, Iino S, Sasaki K, Noda M, Kita Y, Mori S, Kurahara H, Maemura K, Yanagita S, Uenosono Y, Ishigami S, Natsugoe S
  • Journal Title: Oncology Volume: 1 Issue: 5 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1159/000505555
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 術前補助化学療法を施行したstage III進行胃癌におけるリンパ節転移の臨床的意義 (2020)
  • Author(s): 有上貴明, 松下大輔, 大久保啓史, 田中貴子, 佐々木健, 野田昌宏, 喜多芳昭, 盛真一郎, 大塚隆生, 愛甲孝, 夏越祥次
  • Journal Title: リンパ学 Volume: 43 Pages: 69-73
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 胃癌化学療法における栄養介入の適応とは？―治療効果とconversion surgeryの側面から― (2022)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Masataka Shimonosono, Yoshikazu Uenosono, Keishi Okubo, Shigehiro Yanagita, Ken Sasaki, Yusuke Tsuruda, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Takao Ohtsuka
  • Organizer: 第94回日本胃癌学会総会（ワークショップ）
• [Presentation] 臨床試験と実臨床から紐解く胃癌に対する化学療法戦略と悪液質治療 (2022)
  • Author(s): 有上貴明
  • Organizer: 第12回九州山口薬学会ファーマシューティカルケアシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 腹膜播種胃癌に対するConversion Surgeryの臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 有上貴明, 松下大輔, 大久保啓史, 田中貴子, 佐々木健, 野田昌宏, 喜多芳昭, 盛真一郎, 大塚隆生
  • Organizer: 第17回日本消化管学会総会学術集会（ワークショップ）
• [Presentation] The Current Status and Future Perspectives of Sentinel Node Navigation Surgery in Patients with Early Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Keishi Okubo, Takako Tanaka, Ken Sasaki, Masahiro Noda, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Shigehiro Yanagita, Yoshikazu Uenosono, Takao Ohtsuka
  • Organizer: 第93回日本胃癌学会総会（ワークショップ）
• [Presentation] 免疫チェックポイント分子B7-H3を用いた精度の高い胃癌腹膜播種診断法の開発 (2021)
  • Author(s): 有上貴明, 松下大輔, 大久保啓史, 佐々木健, 鶴田祐介, 下之薗将貴, 喜多芳昭, 盛真一郎, 大塚隆生
  • Organizer: 第45回日本リンパ学会総会（シンポジウム）
• [Presentation] Prognostic Impact and Clinical Indications of Conversion Surgery after Trastuzumab-based Chemotherapy for HER2-positive Unresectable Gastric Cancer (2021)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Keishi Okubo, Masataka Shimonosono, Ken Sasaki, Yusuke Tsuruda, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Shigehiro Yanagita, Yoshikazu Uenosono, Takao Ohtsuka
  • Organizer: 第83回日本臨床外科学会総会 （ワークショップ）
• [Presentation] ニボルマブ登場で変わった胃癌薬物療法～治療戦略の変化と予後への影響～ (2021)
  • Author(s): 有上貴明
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会ランチョンセミナー
  • Invited
• [Presentation] 胃癌に対する機能温存手術と薬物療法―鹿児島大学病院における栄養介入の取り組みも含めて― (2021)
  • Author(s): 有上貴明
  • Organizer: 第7回日本臨床栄養代謝学会東北支部学術集会ランチョンセミナー
  • Invited
• [Presentation] どうする？ これからの胃がん悪液質治療―臨床試験と実臨床から紐解くアナモレリンの意義― (2021)
  • Author(s): 有上貴明
  • Organizer: 日本緩和医療学会第3回九州支部学術大会ランチョンセミナー
  • Invited
• [Presentation] Clinical significance of chemotherapy after nivolumab for advanced gastric cancer (2020)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Keishi Okubo, Yasuto Uchikado, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Ken Sasaki, Masahiro Noda, Shoji Natsugoe
  • Organizer: 第92回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 局所進行胃/食道胃接合部癌のS-1/Oxaliplatin併用術前化学療法第II相試験(KSCC1601) (2020)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Masaaki Iwatsuki, Hiroyuki Orita, Kazuma Kobayashi, Shigekazu Hidaka, Tetsuya Kusumoto, Hironaga Satake, Eiji Oki, Satoshi Tsutsumi, Kazutoshi Tobimatsu, Mototsugu Shimokawa, Hiroshi Saeki, Akitaka Makiyama, Hideo Baba, Masaki Mori
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 切除不能進行・再発胃癌に対するニボルマブ免疫療法を介した治療戦略 (2020)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Keishi Okubo, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Ken Sasaki, Masahiro Noda, Takao Ohtsuka
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Clinical Significance of Surgery after Chemotherapy in Patients with Type 4 Gastric Cancer: A Retrospective Study (2020)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Keishi Okubo, Ken Sasaki, Masahiro Noda, Yusuke Tsuruda, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Shoji Natsugoe
  • Organizer: 第28回日本消化器関連学会週間 (JDDW)
• [Presentation] Stage IIIの切除可能進行胃癌に対する術前補助化学療法の臨床的意義：後方視的研究 (2020)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Daisuke Matsushita, Keishi Okubo, Ken Sasaki, Masahiro Noda, Yusuke Tsuruda, Yoshiaki Kita, Shinichiro Mori, Takao Ohtsuka
  • Organizer: 第82回日本臨床外科学会総会
• [Book] 臨床雑誌外科 (2022)
  • Author(s): 有上貴明, 松下大輔，大久保啓史，下之薗将貴，鶴田祐介，佐々木健，中条哲浩，大塚隆生
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 南江堂