バイオマーカーに沿ったスタチン併用大腸癌治療法の開発

• Project/Area Number: 19K09221
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 石川 晋之 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (80419639)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 日吉 幸晴 熊本大学, 病院, 助教 (30573612) ; 清住 雄希 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (30827324) ; 宮本 裕士 熊本大学, 病院, 講師 (80551259) ; 宮田 辰徳 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (80594887)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 大腸癌 / 薬物療法 / スタチン / バイオマーカー / EGFR経路 / Wnt経路 / TGFβ経路

Outline of Research at the Start

現在、切除不能・再発大腸癌に対する薬物療法が直面している問題は、①高価な分子標的
治療薬、②副作用、③限定的な効果の3点である。
大腸癌の主要な増殖経路であるEGFR経路に関連するバイオマーカーのステータスをTCGAで公開されている2,000例近い臨床検体と細胞株の遺伝子情報を抽出し、大腸癌を4つに群分けした。それぞれのステータスに対応する細胞株に各種薬剤を投与し、大腸癌増殖関連分子の発現の特徴を基に、相乗的な殺細胞効果が得られる組み合わせが解明されつつある。

Outline of Annual Research Achievements

本研究「バイオマーカーに沿ったスタチン併用大腸癌治療法の開発」では、大腸癌化学療法に高脂血症治療薬であるHMG-CoA reductase inhibitor（スタチン）を併用する有用性を検討し、さらに、その治療効果を予測するバイオマーカーの同定を目的としている。
バイオマーカーとしては、K-ras、BRAF、PIC3CA、PTENの4つを選定し、その遺伝子変異によって大腸癌細胞株を群分けした。その細胞株を用いてこれまでにsimvastatinとMEK inhibitor、Akt inhibitor併用実験を行った。薬剤投与後のEGFR経路関連タンパクの動きを検討したところ、バイオマーカーのステータスの違いにより、各分子の発現に独特の変化が認められ、大腸癌の薬物療法としてEGFR経路のみをターゲットとしても不十分と考えられた。
現在、Wnt経路、TGFβ経路等の他の増殖経路の関与を解析している（Western blotting、ICC法、real-time RT-PCR法）。また、これまでに用いた細胞株（colo320, SW620, colo205, DLD1）以外にもバイオマーカーのステータスが判明している細胞株を追加して、結果の再現性が得られるかどうかを検討している。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本研究に携わるメンバーの交代に伴い、手技の獲得、習熟に時間を要した。
熊本地震後の影響で、施設環境、器具、各種薬剤、消耗品等の準備にやや時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

2019年度は研究の進行が遅れており、今後、現在行なっているWnt経路、TGFβ経路の解析をすみやかに進めていきたい。さらに、in vitroの実験結果をもとに動物実験によるスタチンの抗腫瘍効果の検証を予定している。具体的には、ヌードマウスを用いてバイオマーカーのステータス毎の大腸癌細胞株を移植し、治療効果、副作用について検討する。さらに我々は、simvastatinの新たな機能メカニズムにも着目している。我々は、研究継続中にsimvastatinがアポトーシスを誘導する新たな機能を見出しており（data not shown）、このメカニズムを解明することで大腸癌のみならず、他の癌腫に対する治療にも応用できる可能性があると考えている。これらの研究を2020-2021年度で行っていく予定である。