トロンボモジュリン構成ドメインによる抗凝固能・抗炎症作用の解明
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19K09251
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
池田 司 帝京大学, 医学部, 助手 (10768170)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内山 雅照 帝京大学, 医学部, 助教 (60713295)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | トロンボモジュリン / 心移植 / 血管内皮 / 冠動脈 / 制御性T細胞 / 心臓移植 / 血管壁 / 微小循環障害 / 慢性拒絶反応 / 抗凝固能 / 構成ドメイン |
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| Outline of Research at the Start |
・TMの損傷血管壁に対する作用機序の解明
・微小循環障害抑制による慢性拒絶反応の制御
・作用機序の解明による効果的な製剤化の開発と凝固線溶系異常疾患への適応拡大
上記の作用機序を解明することは、非特異的な免疫抑制剤の減量と慢性拒絶反応制御の解明にも繋がり、現代医療にとって望ましい結果をもたらす。当研究を今後も継続し、最終的に適応拡大と創薬開発のヒントを得られればと考えている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
臓器移植における最大の課題である拒絶反応の内、急性拒絶反応の制御法の開発により移植成績は良好な傾向となった。一方で、慢性拒絶反応に関しては依然制御できない状態であり、移植臓器不全の大きな要因となっている。微小血管の内膜肥厚や微小血管炎が一因となる慢性拒絶反応に対して、血管内膜トロンボモジュリン（以下、TM）の減少が慢性拒絶反応の基盤となるのではと考えた。現在、血管内皮に元々存在するTMは炎症や物理的損傷によって部分的に剥離されると血液凝固を抑制する機能は果たさなくなると考えられている。構造が変化したTMは抗凝固作用を持たないことと、静脈投与したリコモジュリンがDIC急性期スコアや凝固系マーカーを改善させた等の報告から、外から補充されたTMが炎症や損傷を受けた血管内皮や血栓等に生着すること（固相化）で効果を発現している可能性が高い。また、高濃度で血液中に投与されることによる効果も否定できない。しかし、その生着部位やどのドメインが効果発現の中心となっているか不明のままである。TMの詳細な作用機序を解明するために、TMを構成する3つのドメイン（D1～D3）を用いて、TM生着部位の特定と各ドメインによる抗凝固能と抗炎症作用を評価する。
2021年度はTMの構成ドメインによる生着延長期間測定と移植心の病理評価を行い、D1が最も生着延長効果を示し、FACSを用いて制御性T細胞の誘導を確認した。さらに、D1投与群の移植心の病理染色では心筋構造が保たれ、面積染色では制御性T細胞の心筋内集積を確認した。以上の内容を再実験し、論文として報告し掲載された（Transplant Proc. 2022; 54: 487-491.）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験の中心となるドメイン投与群のマウスモデルの作成が順調であり、その免疫学的評価も順調に行えたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
TM構成ドメイン単独投与ではなく、組合せ投与による血管保護効果の確認
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
