中枢性メラトニン/mTOR交叉経路に着目した高齢者くも膜下出血の病態制御への挑戦

• Project/Area Number: 19K09429
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55060:Emergency medicine-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 山本 修三 東北大学, 大学病院, 助教 (90421180)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武藤 達士 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (80462472)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: くも膜下出血 / 早期脳損傷 / 神経保護 / ラパマイシン標的タンパク / 遅発性脳虚血 / 心臓・肺合併症 / メラトニン

Outline of Research at the Start

高齢者の破裂脳動脈瘤によるくも膜下出血(SAH)では手術が奏功しても心不全、肺炎、認知機能障害の合併により要介助となる割合が４割を超える予後不良疾患である。
近年予後因子として早期脳損傷が注目されているが、損傷脳における中枢制御機構の関与と薬剤の有効性についてこれまで分子レベルでの検証が主体であったが、本研究ではSAHモデルマウスを用いて実臨床に即した新規薬物介入のための重要な橋渡し研究である。

Outline of Annual Research Achievements

くも膜下出血(Subarachnoid Hemorrhage；SAH)は脳卒中における突然死の原因の第1位である。高齢化社会からさらに進展し現在の日本は世界が経験したことのない超高齢化社会を迎えつつある。当然SAHの発症年齢のピークも高齢へシフトしている。
しかし高齢者は根治術を行うことが出来ても多くの既往症、並存症のため術後管理に難渋することがしばしばであり、重篤な神経学的脱落症状を残存させてしま
うことになる。
我々はSAH発症後２週間以内に起こりうるSAH最大の予後規定因子である遅発性脳虚血(DCI)の抑制のためにそのメカニズムの解明と治療薬の開発の研究を行っている。
このために高齢者モデルのマウスを用いてSAH直後の脳循環動態と酸素代謝のモニタリングを無侵襲で行える機器を導入した。そしてDCIの最大の原因となっている早期脳損傷に対して我々が注目しているラパマイシン(RAP)を投与し十分な脳保護効果をもたらすか否かを検証する。RAPは哺乳類RAP標的蛋白質(mTOR)の特異的阻害剤で抗菌作用、オートファジー促進作用、抗炎症作用、免疫抑制作用など多面的な効果を持つとされる薬剤である。
また最近のEBIに関する研究ではmTOR経路とJAK/STAT3経路とERK1/2経路の間にcross talkが存在し何等か保護的に作用をしている可能性をin vitoroの実験で報告されており、これらの交差経路を明らかにすることでさらに脳神経保護作用の機序を解明、発展させin vivoの実験で検証、証明したいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Post-Event Application of Neurotropin Protects against Ischemic Insult toward Better Outcomes in a Murine Model of Subarachnoid Hemorrhage (2021)
  • Author(s): Tatsushi Mutoh, Shuzo Yamamoto, Takahiro Moriya
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 9 Issue: 6 Pages: 664-664
  • DOI: 10.3390/biomedicines9060664
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Voxel-Based Morphometry Reveals a Correlation Between Bone Mineral Density Loss and Reduced Cortical Gray Matter Volume in Alzheimer’s Disease (2020)
  • Author(s): Takano Yumi、Tatewaki Yasuko、Mutoh Tatsushi、Morota Naoya、Matsudaira Izumi、Thyreau Benjamin、Nagasaka Tatsuo、Odagiri Hayato、Yamamoto Shuzo、Arai Hiroyuki、Taki Yasuyuki
  • Journal Title: Frontiers in Aging Neuroscience Volume: 12 Pages: 1-8
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.00178
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Noninvasive assessment of fluid responsiveness for emergency abdominal surgery in dogs with pulmonary hypertension: Insights into high-risk companion animal anesthesia (2020)
  • Author(s): Sasaki Kazumasu、Yamamoto Shuzo、Mutoh Tatsushi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 10 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241234
• [Journal Article] Non‐invasive three‐dimensional power Doppler imaging for the assessment of acute cerebral blood flow alteration in a mouse model of subarachnoid haemorrhage (2019)
  • Author(s): Yamamoto Shuzo、Mutoh Tatsushi、Sasaki Kazumasu、Mutoh Tomoko、Tatewaki Yasuko、Taki Yasuyuki
  • Journal Title: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology Volume: 46 Issue: 1 Pages: 99-102
  • DOI: 10.1111/1440-1681.13035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Central action of rapamycin on early ischemic injury and related cardiac depression following experimental subarachnoid hemorrhage (2019)
  • Author(s): Yamamoto Shuzo、Mutoh Tatsushi、Sasaki Kazumasu、Mutoh Tomoko、Taki Yasuyuki
  • Journal Title: Brain Research Bulletin Volume: 144 Pages: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.11.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Performance of Electrical Velocimetry for Noninvasive Cardiac Output Measurements in Perioperative Patients After Subarachnoid Hemorrhage (2019)
  • Author(s): Mutoh Tatsushi、Sasaki Kazumasu、Yamamoto Shuzo、Yasui Nobuyuki、Ishikawa Tatsuya、Taki Yasuyuki
  • Journal Title: Journal of Neurosurgical Anesthesiology Volume: 31 Issue: 4 Pages: 422-427
  • DOI: 10.1097/ana.0000000000000519
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 非痙攣性てんかん重積の早期診断にMRI-ASL灌流画像が有用であった症例 (2020)
  • Author(s): 山本修三, 武藤達士, 舘脇康子, 高野由美, 鶴谷尚信, 渡部憲昭, 斎藤博, 米谷元裕, 荒井啓行, 瀧靖之, 安井信之.
  • Organizer: 第39回日本認知症学会学術集会(名古屋) 2020年12月24日
• [Presentation] 高齢者の急性期脳梗塞に対する積極的治療の適応と予後に関する検討 (2020)
  • Author(s): 山本修三, 武藤達士, 鶴谷尚信, 渡部憲昭, 米谷元裕, 高野由美, 安井信之, 荒井啓行, 瀧靖之
  • Organizer: 第48回日本救急医学会 学術総会学術総会(岐阜) 2020年11月18日
• [Presentation] 心房細動のアブレーション治療による認知機能改善効果と局所脳血流の変化に関する検討 (2020)
  • Author(s): 榎亮、舘脇康子、武藤達士、佐藤弘和、髙野由美、山本修三、小林亜希子、八木哲夫、瀧靖之
  • Organizer: 第39回日本認知症学会学術集会(名古屋) 2020年12月24日
• [Presentation] アルツハイマー病早期検出を目指したMRI 位相情報を用いる帯状回アミロイド蓄積検出の感度向上の試み (2020)
  • Author(s): 田中 隆太郎、瀧石龍太、舘脇康子、武藤達士、石木愛子、冨田尚希、髙野由美、山本修三、荒井啓行、瀧靖之、米田哲也
  • Organizer: 第48回日本磁気共鳴医学会大会