悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御による新規治療法の開発
| Project/Area Number |
19K09485
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
篠島 直樹 熊本大学, 病院, 講師 (50648269)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
市村 幸一 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40231146)
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402)
武笠 晃丈 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90463869)
藤本 健二 熊本大学, 病院, 医員 (70844413)
大田 和貴 熊本大学, 医学部附属病院, 医員 (60794469)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ポリグルタミル化 / 悪性脳腫瘍 / エピジェネティクス制御 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / ポリグルタミル化制御 / エピジェネティクス |
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| Outline of Research at the Start |
ポリグルタミル化は可逆的蛋白修飾の一つで、一般にがん細胞ではポリグルタミル化が高率に生じている。申請者は中枢神経原発悪性リンパ腫（PCNSL）においてポリグルタミル化の程度にはばらつきがあり、ポリグルタミル化が高率であればMTX療法の治療効果が高いことを初めて見出した。ポリグルタミル化を人為的に制御できればMTXの治療効果を最大限に引き出せると考えられるが、ポリグルタミル化制御の詳細な分子メカニズムはわかっていない。そこで本研究ではPCNSLや膠芽腫などの悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御の分子メカニズムを明らかにし、ポリグルタミル化制御を基盤とした新規治療法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、悪性脳腫瘍、特に中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)におけるポリグルタミル化（PG化）制御の分子機構を明らかにすることである。そしてPG化制御を基盤とした新規治療法を開発する。
ヒト由来リンパ腫細胞株をヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤）で処理するとPG化誘導酵素のFolylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS)と脱PG化酵素のgamma-glutamyl hydrolase (GGH)の発現の比（FPGS/ GGH）が増加した。また細胞をメソトレキセート（MTX)とHDAC阻害剤で処理するとPG化MTXの増加が確認された。PG化制御にエピジェネティクスが関与している可能性が強く示唆された。さらにin vitro及び in vivo（ヒト由来リンパ腫細胞株のnude mice皮下及び脳移植モデル）においてMTXとHDAC阻害剤を併用しMTXのPG化を誘導すると、MTX単独に比べ抗腫瘍効果が増強した（Neurooncol Adv. 2020）。PG化低率のPCNSLに対しHDAC阻害剤でPG化を誘導することでMTX治療効果を高めることが期待できる。分子機構に関しては、共同研究施設でRNA-seqによる網羅的遺伝子解析が行われたPCNSLの解析データと臨床サンプルを収集しPG化解析を行いPG化関与遺伝子の絞り込みを行ってきたが未だ遺伝子同定には至っていない。課題としてサンプル数を増やす必要があり、PG化率の異なる細胞株を用いるなど今後計画したい。またPG化関連因子探索の一環でTau蛋白がPG化と関連している可能性があることを見出した。今後研究を計画したいと考えている。
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Report
(5 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Macrophage/microglia-derived IL-1β induces glioblastoma growth via the STAT3/NF-κB pathway.2022
Author(s)
Kai K, Komohara Y, Esumi S, Fujiwara Y, Yamamoto T, Uekawa K, Ohta K, Takezaki T, Kuroda J, Shinojima N, Hamasaki T, Mukasa A.
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Journal Title
Human Cell
Volume: Jan;35(1)
Issue: 1
Pages: 226-237
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phase I/II study of tirabrutinib, a second-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma2021
Author(s)
Narita Y, Nagane M, Mishima K, Terui Y, Arakawa Y, Yonezawa H, Asai K, Fukuhara N, Sugiyama K, Shinojima N, Kitagawa J, Aoi A, Nishikawa R.
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Journal Title
Neuro Oncol
Volume: 23
Issue: 1
Pages: 122-133
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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