| Project/Area Number |
19K09675
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
赤井畑 秀則 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (70644178)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秦 淳也 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00769606)
小島 祥敬 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305539)
石橋 啓 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (90347211)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 過活動膀胱 / 慢性虚血 / BH4 / 慢性膀胱虚血 / NOSアンカップリング / NOＳアンカップリング / 動脈硬化 / 酸化ストレス / 下部尿路機能障害 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、慢性膀胱虚血ラットモデルを用いて、慢性虚血が膀胱内BH4合成経路・内皮型NOSアンカップリングに与える影響と、BH4経口投与がラットモデルの下部尿路機能に及ぼす変化を評価する。そこから内皮型NOSアンカップリングの慢性虚血による過活動膀胱発症における役割、内皮型NOSアンカップリング回避の新規治療薬、過活動膀胱新規診断マーカーを探索する。また、診断マーカーとして離床に応用可能であるか検討する
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| Outline of Annual Research Achievements |
過活動膀胱の要因として、動脈硬化による慢性虚血が過活動膀胱の病因であると指摘された。一酸化窒（NO）を生成する内皮型一酸化窒素合成酵素（NOS）は血管組織防御作用に働く酵素であるが、補酵素であるテトラヒヒドロビオプテリン（BH4）が不足するとアンカップリングが発生し、活性酸素が増加する。その活性酸素は血管内皮を障害し、動脈硬化を進行させる。内皮型NOSアンカップリングを引き起こすBH4不足は、慢性虚血による過活動膀胱にも寄与する可能性がある。本研究は、慢性膀胱虚血ラットモデル(CBIラットモデル)を用いて、慢性虚血が膀胱内BH4合成経路・内皮型NOSアンカップリングに与える影響と、BH4経口投与がラットモデルの下部尿路機能に及ぼす変化を評価することを目的としている。16週齢SD系雄性ラットを正常群・CBI群・CBI/BH４群（CBIモデルにBH４10mg/kg/日を1日1回経口投与）の3群に分け、BH4投与によるCBIモデルの膀胱組織におけるBH4合成新生経路・再生経路に関わる酵素の発現蛋白の変化を評価した。その結果、CBI群は他２群より、BH４合成再生経路にかかわるDHFRと酸化ストレスマーカーであるHIF1α発現がCBI群では他群より有意に亢進する一方で、BH4合成新生経路の酵素は3群で有意差はなかった。膀胱内圧測定では、CBI群は正常群CBI/BH４群と比べて有意な膀胱容量の減少が確認された。等尺性張力実験では、KCL、CCh、ATP、刺激経壁電気刺激、への膀胱平滑筋条片の収縮反応がCBI群は他２群と比べ有意に低下していた。組織学的評価では、CBI群は他２群と比べ有意に総腸骨動脈壁が肥厚していた。本結果より、慢性虚血への膀胱防御機構としてBH4合成活性化のためにDHFRの発現を亢進させており、BH4には慢性虚血による膀胱機能障害への予防効果のある可能性が示唆された
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