Treatment approach through clarification of the mechanisms of immune cell- cytokine network in prostate cancer

• Project/Area Number: 19K09689
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Nonomura Norio 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30263263)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松下 慎 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40824785) ; 藤田 和利 近畿大学, 医学部, 准教授 (50636181)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 前立腺癌 / 発癌 / 高脂肪食 / サイトカイン / 炎症 / 腸内細菌叢 / 短鎖脂肪酸 / 免疫細胞 / 肥満 / メトフォルミン / ケモカイン

Outline of Research at the Start

前立腺癌の発症・進展には全身性および局所の炎症が重要な役割 を果たしている可能性がある。本研究では以下について研究を行う。
1. 前立腺癌モデルマウス(前立腺特異的 P t e n ノックアウトマウス)を用いて、前立腺癌 の発症・増殖・進展と慢性炎症との関連を免疫細胞―サイトカイン・ケモカイン―腫 瘍細胞の免疫ネットワークに着目し検討する。
2. 免疫ネットワークを阻害することによる前立腺癌発症・進展への影響を遺伝子レベル で解析する。マウスで得られた知見を、ヒトの臨床検体を用いて検討し、前立腺癌の 新規発症予防および治療法の開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

The possibility of induction and development of prostate cancer by cytokines was analyzed by using prostate-specific PTEN knockout mouse model. In the prostate of this model mouse, innate immune cells such as mast cells and macrophages are infiltrated causing inflammation. The expression of IL6 was increased in the prostate leading to STAT3 phosphorylation. Administration of anti-IL& receptor antibody blocked the activation of this signal transduction and suppressed prostate carcinogenesis. High fat diet promoted prostate carcinogenesis in this model compared to normal diet. We have identified specific gut microbiome which produces short chain fatty acid (SCFA) as one of the metabolites.　SCFA promote IGF1 production possibly in the liver.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

食生活の欧米化に伴って、前立腺癌は日本人男性で最も罹患率の高い癌となった。本研究により、前立腺の発癌には、局所における炎症とIL6のシグナル伝達経路の活性化が重要であること、高脂肪食が腸内細菌叢の変化を来たし、短鎖脂肪酸（SCFA)の増加とそれに伴うIGF1の産生増加が関わっていることが明らかとなった。このことは、前立腺癌の発生を直接的に局所の炎症を抑制すること、或いは腸内細菌叢へ修飾を加えることで抑制できる可能性を示唆していて、学術的重要性が高い。食生活への介入による腸内細菌叢の変化を介した、前立腺発癌予防の可能性は、超高齢化社会を迎えた我が国において非常に大きな社会的意義を持つ。

Research Products

• [Journal Article] Firmicutes in Gut Microbiota Correlate with Blood Testosterone Levels in Elderly Men. (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Hata J, Nishimoto M, Banno E, Takezawa K, Fukuhara S, Kiuchi H, Pan Y, Takao T, Tsujimura A, Yachida S, Nakamura S, Obara W, Uemura H, Nonomura N.
  • Journal Title: World J Mens Health Volume: in press Issue: 3 Pages: 517-525
  • DOI: 10.5534/wjmh.210190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-fat diet promotes prostate cancer growth through histamine signaling. (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Hatano K, Hayashi T, Kayama H, Motooka D, Hase H, Yamamoto A, Uemura T, Yamamichi G, Tomiyama E, Koh Y, Kato T, Kawashima A, Uemura M, Nojima S, Imamura R, Mubeen A, Netto GJ, Tsujikawa K, Nakamura S, Takeda K, Morii E, Nonomura N.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: in press Issue: 4 Pages: 623-636
  • DOI: 10.1002/ijc.34028
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Prostate Cancer Growth via IGF1 Signaling. (2021)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Hayashi T, Kayama H, Motooka D, Hase H, Jingushi K, Yamamichi G, Yumiba S, Tomiyama E, Koh Y, Hayashi Y, Nakano K, Wang C, Ishizuya Y, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Rodriguez Pena MDC, Gordetsky JB, Netto GJ, Tsujikawa K, Nakamura S, Takeda K, Nonomura N.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 81 Issue: 15 Pages: 4014-4026
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-4090
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The gut microbiota associated with high-Gleason prostate cancer. (2021)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Fukae S, Kawamura N, Tomiyama E, Hayashi Y, Banno E, Takao T, Takada S, Yachida S, Uemura H, Nakamura S, Nonomura N.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 8 Pages: 3125-3135
  • DOI: 10.1111/cas.14998
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human gut microbiota is associated with prostate enlargement. (2021)
  • Author(s): Takezawa K, Fujita K, Matsushita M, Motooka D, Hatano K, Banno E, Shimizu N, Takao T, Takada S, Okada K, Fukuhara S, Kiuchi H, Uemura H, Nakamura S, Kojima Y, Nonomura N.
  • Journal Title: Prostate Volume: 81 Issue: 16 Pages: 1287-1293
  • DOI: 10.1002/pros.24223
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum core-type fucosylated prostate-specific antigen index for the detection of high-risk prostate cancer. (2021)
  • Author(s): Fujita K, Hatano K, Tomiyama E, Hayashi Y, Matsushita M, Tsuchiya M, Yoshikawa T, Date M, Miyoshi E, Nonomura N.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: Epub ahead of print Issue: 12 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1002/ijc.33517
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Influence of Diet and Nutrition on Prostate Cancer. (2020)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Nonomura N.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 21 Issue: 4 Pages: 1447-1464
  • DOI: 10.3390/ijms21041447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of actinin-4 (ACTN4) in exosomes as a potential novel therapeutic target in castration-resistant prostate cancer. (2020)
  • Author(s): Ishizuya Y, Uemura M, Narumi R, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Nakano K, Hayashi Y, Wang C, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Imamura R, Adachi J, Tomonaga T, Nonomura N.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 523 Issue: 3 Pages: 588-594
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intratumoral and s.c. injection of inactivated hemagglutinating virus of Japan envelope (GEN0101) in metastatic castration-resistant prostate cancer. (2020)
  • Author(s): Fujita K, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Okihara K, Ukimura O, Miki T, Nakajima T, Kaneda Y, Nonomura N.,
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: in press Issue: 5 Pages: 1692-1698
  • DOI: 10.1111/cas.14366
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Application of Anti-Inflammatory Agents in Prostate Cancer. (2020)
  • Author(s): Hatano K, Fujita K, Nonomura N.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 9 Issue: 8 Pages: 2680-2706
  • DOI: 10.3390/jcm9082680
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Failure to achieve castrate level of serum testosterone during luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy in a patient with prostate cancer. (2020)
  • Author(s): Koh Y, Kawashima A, Ujike T, Nagahara A, Fujita K, Kiuchi H, Imamura R, Miyagawa Y, Nonomura N, Uemura M.
  • Journal Title: Anticancer Drugs. Volume: 31 Issue: 10 Pages: 1099-1102
  • DOI: 10.1097/cad.0000000000000986
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obesity, Inflammation, and Prostate Cancer. (2019)
  • Author(s): Fujita K, Hayashi T, Matsushita M, Uemura M, Nonomura N.
  • Journal Title: J Clin Med. Volume: 8 Issue: 2 Pages: 201-25
  • DOI: 10.3390/jcm8020201
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Main Inflammatory Cells and Potentials of Anti-Inflammatory Agents in Prostate Cancer. (2019)
  • Author(s): Hayashi T, Fujita K, Matsushita M, Nonomura N.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 11 Issue: 8 Pages: 1153-1168
  • DOI: 10.3390/cancers11081153
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metformin inhibits prostate cancer growth induced by high-fat diet in Pten-deficient model mice (2018)
  • Author(s): Takuji Hayashi, Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Yujiro Hayashi, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • Journal Title: International Journal of Urology Volume: 26 Issue: 2 Pages: 307-309
  • DOI: 10.1111/iju.13847
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腸内細菌と癌、Gut microbiota associated with high-grade prostate cancer (2021)
  • Author(s): 藤田 和利、松下 慎、元岡 大祐、波多野 浩士、西本 光寿、坂野 恵里、南 高文、野澤 昌弘、高尾 徹也、高田 晋吾、吉村 一宏、谷内田 真一、中村 昇太、植村 天受、野々村祝夫
  • Organizer: 第80回癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Gut microbiome and prostate cance (2021)
  • Author(s): Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Eri Banno, Shota Nakamura, Hirotsugu Uemura, and Norio Nonomura
  • Organizer: The East Asia Urological Oncology Society 2021 Annual Meeting
  • Invited
• [Presentation] 日本人における高悪性度前立腺癌に特徴的な腸内細菌叢の解析 (2021)
  • Author(s): 藤田和利、松下慎、波多野浩士、中村昇太、川村憲彦、高田晋吾、西本光寿、坂野恵里、南高文、野澤昌弘、吉村一宏、植村天受、野々村祝夫
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 腸内細菌叢による前立腺癌増殖促進メカニズム (2021)
  • Author(s): 藤田和利、松下 慎、香山尚子、元岡大祐、長谷拓明、神宮司健太郎、波多野浩士、坂野恵里、デベラスコ マルコ、南高文、野澤昌弘、吉村一宏、辻川和丈、中村昇太、竹田 潔 、野々村祝夫, 植村天受
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] GUT MICROBIOTA PROFILE ASSOCIATED WITH HIGH-GRADE PROSTATE CANCER (2021)
  • Author(s): Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Daisuke Motooka, Koji Hatano, Shota Fukae, Norihiko Kawamura, Eisuke Tomiyama, Yujiro Hayashi, Eri Banno, Tetsuya Takao, Shingo Takada, Shinichi Yachida, Takafumi Minami, Masahiro Nozawa, Kazuhiro Yoshimura, Hirotsugu Uemura, Shota Nakamura, and Norio Nonomura
  • Organizer: The 116th AUA annual meeting 2021
• [Presentation] 高脂肪食摂取前立腺癌モデルマウスの前立腺組織の網羅的遺伝子発現解析による、高脂肪食が促進する癌増殖メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 松下 慎、藤田和利、林 拓自、冨山栄輔、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、福原慎一郎、木内 寛、植村元秀、辻川和丈、野々村祝夫
  • Organizer: 日本アンドロロジー学会第39回学術大会
• [Presentation] 前立腺癌モデルマウスにおいてヒスタミンはH1レセプタを介して高脂肪食による癌の増殖に関与する (2020)
  • Author(s): 松下 慎, 藤田 和利, 弓場 覚, 冨山 栄輔, 洪 陽子, 林 裕次郎, 中野 剛佑, 神宮司 健太郎, 加藤 大悟, 波多野 浩士, 河嶋 厚成, 氏家 剛, 植村 元秀, 辻川 和丈, 森井 英一, 野々村 祝夫
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 自動化マイクロキャピラリー電気泳動法による高Gleason前立腺癌診断法のための血中Core型フコシル化PSA測定法の開発 (2020)
  • Author(s): 藤田 和利, 林 裕次郎, 吉川 友康, 山下 謙一郎, 冨山 栄輔, 松下 慎, 中野 剛佑, 加藤 大悟, 波多野 浩士, 河嶋 厚成, 氏家 剛, 植村 元秀, 吉村 一宏, 植村 天受, 三善 英知, 野々村 祝夫
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 前立腺特異的Ptenノックアウトマウスの前立腺癌組織の網羅的遺伝子発現解析による高脂肪食がもたらす癌増大に関与する遺伝子の探索 (2020)
  • Author(s): 松下 慎、藤田和利、林 拓自、冨山栄輔、洪 陽子、石津谷祐、王 聡、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、植村元秀、野々村祝夫
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] マイクロキャピラリー電気泳動免疫蛍光測定装置による血清Core型フコシル化PSA測定法の開発 (2020)
  • Author(s): 藤田和利、吉川友康、山下謙一郎、冨山栄輔、松下 慎、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、植村元秀、三好英知、野々村祝夫
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 臨床的意義のある前立腺癌の診断における再生検時の前立腺multiparametric MRIの有用性 (2020)
  • Author(s): 波多野浩士、加藤大悟、氏家 剛、藤田和利、植村元秀、野々村祝夫
  • Organizer: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 前立腺癌発症モデルマウスにおける、高脂肪食による 腫瘍増殖に対するメトホルミンの抑制効果の検討 (2019)
  • Author(s): 松下 慎、藤田和利、林 拓自、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、石津谷祐、加藤大悟、河嶋厚成、氏家 剛、永原 啓、植村元秀、野々村祝夫
  • Organizer: 第107回日本泌尿器科学会
• [Presentation] 前立腺癌自然発症モデルマウスにおいてメトホルミンが高脂肪食による前立腺癌の増殖を抑制する (2019)
  • Author(s): 松下 慎、藤田和利、林 拓自、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、石津谷裕、加藤大悟、河嶋厚成、氏家 剛、永原 啓、福原慎一郎、木内 寛、植村元秀、野々村祝夫
  • Organizer: 第38回日本アンドロロジー学会
• [Presentation] Metformin inhibits cancer growth induced by high-fat diet in a mouse Pten-deficient prostate cancer model (2019)
  • Author(s): Makoto Matsushita, Kazutoshi Fujita, Takuji Hayashi, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Taigo Kato, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • Organizer: 第78回日本癌学
• [Patent(Industrial Property Rights)] 前立腺がんを検査する方法 (2020)
  • Inventor(s): 野々村祝夫
  • Industrial Property Rights Holder: 野々村祝夫
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020