| Project/Area Number |
19K09818
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡利 英道 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10344508)
畑中 佳奈子 北海道大学, 大学病院, 特任講師 (10399834)
天野 虎次 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20374514)
畑中 豊 北海道大学, 大学病院, 特任准教授 (30589924)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 卵巣がん / 血管新生阻害薬 / ベバシズマブ / CCR2 / 併用療法 / CCR2阻害薬 / 前臨床試験 / 血管新生阻害 / 卵巣癌 / 血管新生阻害療法 / VEGF / 薬剤耐性 / PDX |
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| Outline of Research at the Start |
癌細胞が分泌する血管新生誘導分子VEGFに対する抗体であるベバシズマブ(BEV)は、卵巣癌の治療において有効であるが、長期投与により耐性が発生して悪性度の高い腫瘍に形質が変化すると、急速に増悪することがある。そのため、BEV耐性の発生を抑えて長期投与を可能とする治療法が待ち望まれている。先行研究により、BEV耐性にはがん細胞が分泌するMSMPタンパクと血管内皮細胞上の受容体であるCCR2により構成される内分泌経路の活性化が関わっていることがわかった。
本研究の目的は、①BEVとCCR2阻害薬の併用効果を動物実験で証明する、②本内分泌経路の活性化に関わる患者の遺伝子学的背景を解明することである。
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| Outline of Final Research Achievements |
Experimental Design: We established three consecutive PDXs (first high-grade serous, second clear cell, and third high-grade serous carcinoma) using immunodeficient mice. We randomly assigned mice to receive bevacizumab(BEV) or a combination of BEV and the CCR2 inhibitor BMS CCR2 22 (BEV/CCR2i).
Results: BEV/CCR2i demonstrated significant growth suppression in the first BEV-resistant PDX and third BEV-sensitive PDX compared with BEV, and treatment cessation did not attenuate this effect. Angiogenesis on the tumor surface was suppressed in BEV/CCR2i compared with BEV. Although the second PDX did not respond to BEV/CCR2i after the fifth cycle, two additional cycles of high-dose BEV/CCR2i demonstrated significant growth suppression compared with BEV by inhibiting the CCR2B-MAPK pathway.
Conclusions: BEV/CCR2i showed a sustained and antitumor immunity-independent synergistic effect in human ovarian cancer. This benefit is more significant in serous carcinoma than in clear cell carcinoma.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
血管新生阻害薬であるベバシズマブは進行再発卵巣がんに対する標準治療として用いられるが、薬剤耐性が発生するために一時的な治療効果しか得られない場合が多い。我々は、患者から摘出した腫瘍をマウスに移植してベバシズマブ/CCR2阻害薬併用療法の治療効果を検討し、併用療法が有意に優れていることを発見した。また機序が、ベバシズマブによる血管新生阻害作用の上乗せ効果のみならず、腫瘍細胞に対する直接的な増殖抑制効果もあることを発見した。本研究の成果は、臨床第２相試験を実施する上での科学的根拠なると思われる。
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