Carcinogenic mechanism of ovarian cancer and of examination of ovarian cancer by NGS analysis

• Project/Area Number: 19K09833
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: AKAHANE Tomoko 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40398699)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山上 亘 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30348718) ; 片岡 史夫 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40306824)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 卵巣癌 / 卵管 / RRSO / NGS

Outline of Research at the Start

本研究は卵管上皮または卵巣由来からの微量細胞のTP53遺伝子変異を子宮頸部の液状細胞診検体中より次世代シークエンサーまたはデジタルPCRにて検出し、卵巣癌発症高リスク症例については癌早期発見を、卵巣癌既発症例には卵巣癌再発予測を早期に可能とする簡便な検査ツールを確立することである。卵巣癌は卵巣が腹腔内に存在することや検診対象臓器ではないことから早期発見が難しく婦人科腫瘍の中で最も予後が悪い。しかし、癌が卵巣内に限局したⅠ期で対処された症例の5年生存率は90%以上であることから、早期発見の重要性は言うまでもない。そこで本研究は卵巣癌早期発見を目的とした有用な新規検査法の確立を目指して実施する。

Outline of Final Research Achievements

Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) is considered a precursor of high-grade serous carcinoma, whereas the significance of the p53 signature remains unclear. In this study, we investigated the relationship between the p53 signature and the risk of ovarian cancer. We analyzed DNA sequencing for TP53 variants of p53 signatures and STIC in RRSO and benign gynecologic disease. TP53 pathogenic variants were detected significantly higher in RRSO group than control (p<0.001). No difference in the frequency of p53 signatures were observed between groups (53.8% vs 29.4%; p=0.17). TP53 sequencing and next-generation sequencing analysis in a patient with STIC and occult cancer revealed 2 TP53 mutations causing different p53 staining for STICs and another TP53 mutation shared between STIC and occult cancer. Those results were sugeested that sequence analysis for TP53 revealed 2 types of p53 signatures.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

2020年の人口動態統計の婦人科癌がん死亡者数データー報告は子宮体癌約2600人、子宮頸癌約2800人に対し卵巣癌は約4800人と約2倍となっている。このような状況にも関わらず、卵巣は検診対象臓器でないため卵巣癌の早期検出は困難であり有用な検査方法や腫瘍マーカーは現在も模索中である。卵巣癌だけでなく癌の早期検出は極めて重要な予後因子であり、卵巣癌もFIGOステージ分類Ⅰ期症例の5年生存率は90％を超える。本研究の実装化による卵巣癌早期検出は、婦人科癌全体の死亡者数の減少だけでなく化学療法における体力的、精神面などの患者自身の多方面にわたる負担および社会医療費負担の軽減へとつながる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Germline multigene panel testing revealed a BRCA2 pathogenic variant in a patient with suspected Lynch syndrome (2020)
  • Author(s): Yoshihama Tomoko, Hirasawa Akira, Sugano Kokichi, Yoshida Teruhiko, Ushiama Mineko, Ueki Arisa, Akahane Tomoko, Nanki Yoshiko, Sakai Kensuke, Makabe Takeshi, Yamagami Wataru, Susumu Nobuyuki, Kameyama Kaori, Kosaki Kenjiro, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: International Cancer Conference Journal Volume: 10 Issue: 1 Pages: 6-10
  • DOI: 10.1007/s13691-020-00449-9
  • NAID: 120007004851
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing (2020)
  • Author(s): Nanki Yoshiko, Chiyoda Tatsuyuki, Hirasawa Akira, Ookubo Aki, Itoh Manabu, Ueno Masaru, Akahane Tomoko, Kameyama Kaori, Yamagami Wataru, Kataoka Fumio, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1197-1197
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69488-9
  • NAID: 120006880199
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment and Characterization of a New Malignant Peritoneal Mesothelioma Cell Line, KOG-1, From the Ascitic Fluid of a Patient With Pemetrexed Chemotherapy Resistance (2020)
  • Author(s): Akahane Tomoko, Hirasawa Akira, Imoto Issei, Okubo Aki, Itoh Manabu, Nanki Yoshiko, Yoshihama Tomoko, Tominaga Eichiro, Aoki Daisuke.
  • Journal Title: Hum Cell Volume: 33 Issue: 1 Pages: 272-282
  • DOI: 10.1007/s13577-019-00286-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] RRSO検体におけるp53 signatureとSTICの特性に関する検討 (2021)
  • Author(s): 赤羽 智子, 増田 健太, 平沢 晃, 小林 佑介, 永井 晋平, 千代田 達幸, 林 茂徳, 片岡 史夫, 冨永 英一郎, 阪埜 浩司, 田中 守, 青木 大輔.
  • Organizer: 第73回日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] 初代卵巣癌組織を用いた3次元オルガノイド培養法の確立 (2021)
  • Author(s): 南木 佳子, 千代田 達幸, 平沢 晃, 大久保 亜紀, 伊藤 学, 赤羽 智子, 早乙女 啓子, 同前 愛, 平野 卓朗, 黒田 由香, 吉村 拓馬, 山上 亘, 片岡 史夫, 青木 大輔.
  • Organizer: 第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] p53の機能障害はマウス卵管オルガノイドの分化を阻害する (2021)
  • Author(s): 永井 晋平 , 増田 健太, 田村 友宏, 大槻 雄士, 推名 健太郎, 信末 博行, 赤羽 智子, 千代田 達幸, 小林 佑介, 阪埜 浩司, 青木 大輔, 佐谷 秀行, 永野 修.
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 悪性腹膜中皮腫細胞株KOG-1の3次元立体培養と2次元平面培養によるPEM薬剤感受性の比較 (2020)
  • Author(s): 赤羽智子, 平沢 晃, 冨永英一郎, 井本逸勢, 大久保亜希, 伊藤 学, 南木佳子, 吉浜智子, 増田健太, 千代田達幸, 山上 亘, 片岡史夫, 青木大輔.
  • Organizer: 第61回 日本臨床細胞学会総会春期大会
• [Presentation] Primary tissue ovarian cancer organoids capture histological and genetical features of the original tumor which can be applied to drug sensitivity testing (2020)
  • Author(s): Nanki Yoshiko, Chiyoda Tatsuyuki, Hirasawa Akira, Akahane Tomoko, Yamagami Wataru, Kataoka Fumio, Tanaka Mamoru, Aoki Daisuke.
  • Organizer: 第72回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [Presentation] BRCA1 VUS保持卵巣癌例おけるバリアントの病的意義に関する検討 (2020)
  • Author(s): 赤羽智子, 西原広史, 平沢 晃, 井本逸勢, 増田健太, 坂本一平, 野原祥夫, 谷嶋成樹, 青木大輔.
  • Organizer: 第26回 日本遺伝性腫瘍学会
• [Presentation] Ovarian cancer organoids recapitulate genomic alterations of the parental tumors (2020)
  • Author(s): 南木佳子, 千代田達幸, 平沢 晃, 大久保亜紀, 伊藤 学, 吉村拓馬, 赤羽智子, 山上 亘, 青木大輔.
  • Organizer: 第79回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] 卵巣癌発症との関連性が推測されたBRCA1遺伝子のVUSに関する検討 (2019)
  • Author(s): 赤羽智子, 西原広史, 平沢 晃, 井本逸勢, 坂本一平, 野原祥夫, 谷嶋成樹, 青木大輔.
  • Organizer: 第5回 日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会
• [Presentation] Circulating tumor DNA as a novel biomarker for recurrence and treatment response in ovarian cancer patients (2019)
  • Author(s): Nanki Y, Hirasawa A, Chen Y, George A, AkahaneT, Chiyoda T, Nomura H, Saal L, Tanaka M, Aoki D
  • Organizer: 第71回 日本産科婦人科学会学術講演会