DNA修復経路と細胞内物質輸送を標的とした口腔がん治療法の開発
Project/Area Number |
19K10272
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
|
Research Institution | Nara Medical University |
Principal Investigator |
桐田 忠昭 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70201465)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲川 洋介 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00714875)
森 英一朗 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
|
Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
|
Keywords | DNA修復 / ATR阻害 / 5-FU / 口腔がん / ATR inhibitor / 細胞周期 / PIKKファミリー / ATR / ATR阻害剤 / ATM / Chk1 / γH2AX / DNA損傷 / DNA修復タンパク / ATR経路阻害 / がん増感 / 放射線治療 / 抗がん薬 |
Outline of Research at the Start |
細胞周期のチェックポイントを担うATR経路が、既存の抗がん薬や放射線治療および温熱治療などの効果を増大させる分子標的となり得るのか否かを検討することで、将来の効果的ながん治療につなげていくことが当研究の主たる目的である。 また、放射線照射、温熱処理、抗がん薬処理により、ATMやATRをはじめとする標的となるDNA修復酵素の細胞内局在の変化、つまり細胞内でのタンパク質の生理機能解析を検討することを行う予定である。
|
Outline of Annual Research Achievements |
DNA修復機構のPIKKファミリーを構成するATRを阻害することで、5-FUの殺細胞効果が上昇するメカニズムの解明を進めてきた。 ウエスタンブロッティングでは5-FUの濃度依存性にATRの自己リン酸化が強く進み、ATR阻害剤を加えることによりそれらのATRのリン酸化は抑制されることを確認した。また、γH2AX抗体を用いて免疫染色を行うことで、ATR阻害により5-FUによるDNA二本鎖切断が増加することを確認した。また、フローサイトメトリーにより5-FU処理後に細胞周期がS期で停止し、5-FUとATR阻害剤の併用でSub-G1の割合が増加していることが明らかとなった。 5-FU処理後の遺伝子発現変動をRNA sequenceにて定性的に、qPCRにて定量的に行った。その結果、有意な発現変動を認めた9種の遺伝子はCCNE1、CCNE2、CDKN1A、TXNIP、CCNB1、CDKN3、AURKA、CDC20、PSRC1であり、S期以降で細胞周期停止に働く傾向の遺伝子の発現であった。AURKAの発現抑制は、ATRはAurora Aの活性を受けてセントロメア領域にリクルートされて染色体分配時の安定性に寄与しているることから、ATR阻害剤と5-FU増感効果のメカニズムとして染色体分配時への影響、染色体の崩壊などが考えられた。 最終年度には、5-FUとATR阻害剤併用時の遺伝子発現を網羅的に解析するためプロテオミクス解析を行い、オートファジーに関連する遺伝子の著明な発現上昇を認める結果を得た。
|
Report
(5 results)
Research Products
(123 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Oral melanoma: a multicenter study of 69 patients from Japan2022
Author(s)
Yamada Shin-ichi、Hasegawa Takumi、Yamakawa Nobuhiro、Tamura Masashi、Takizawa Atsushi、Kakei Yasumasa、Okura Masaya、Naruse Tomofumi、Otsuru Mitsunobu、Rin Shin、Ueda Michihiro、Yamashita Tetsuro、Kirita Tadaaki、Ota Yoshihide、Kurita Hiroshi
-
Journal Title
Clinical Oral Investigations
Volume: 26
Issue: 10
Pages: 6187-6193
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
[Journal Article] Guide for Surgical Procedures in Oral And Maxillofacial Areas during Coronavirus Disease 2019 Pandemic2021
Author(s)
Hoshi K, Ikebe T, Ota Y, Kishimoto H, Kurata T, Kurita H, Sakamaki K, Takenobu T, Harada S, Ogasawara T, Tei K, Kirita T
-
Journal Title
J Oral Maxillofac Surg Med Pathol
Volume: Online ahead of print.
Issue: 3
Pages: 294-314
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Muticenter retrospective study of weekly cetuximab plus paclitaxel for recurrent or metastatic oral squamous cell carcinoma2021
Author(s)
TOMOFUMI NARUSE1, SOUICHI YANAMOTO1, MITSUNOBU OTSURU1, NOBUHIRO YAMAKAWA2, TADAAKI KIRITA2, YUKARI SHINTANI3, TATSUSHI MATSUMURA3, MASAYA OKURA4,5, MASASHI SASAKI6, YOSHIHIDE OTA6, SHIN-ICHI YAMADA7, HIROSHI KURITA7 and MASAHIRO UMEDA1; JAPAN ORAL ONCOLOGY GROUP (JOOG)
-
Journal Title
Anticancer Res
Volume: 41
Issue: 11
Pages: 5785-91
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
[Journal Article] Clostridium perfringens enterotoxin induced claudin-4 to activate YAP in oral squamous cell carcinomas.2020
Author(s)
Nakashima C, Yamamoto K, Kishi S, Sasaki T, Ohmori H, Fujiwara-Tani R Mori S, Kawahara I, Nishiguchi Y, Mori T, Kondoh M, Luo Y, Kirita T, Kuniyasu H
-
Journal Title
Oncotarget
Volume: 11
Issue: 4
Pages: 309-321
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Journal Article] Multicenter retrospective study of the prognosis and treatment outcomes of Japanese oral squamous cell carcinoma patients with level IV/V metastasis.2019
Author(s)
Hasegawa T, Yanamoto S, Otsuru M, Kakei Y, Okura M, Yamakawa N, Yamada SI, Ota Y, Umeda M, Kirita T, Kurita H, Ueda M, Komori T; Japan Oral Oncology Group (JOOG)
-
Journal Title
Head & Neck
Volume: 41
Issue: 7
Pages: 2256-2263
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] 当科における口腔癌cN1症例の臨床的検討2023
Author(s)
大鶴光信,山川延宏,桐田忠昭,山田慎一,栗田 浩,釘本琢磨,原田浩之,長谷川巧実,明石昌也, 竹本影範,鵜澤成一,梅田正博
Organizer
第47回日本頭頸部癌学会総会・学術講演会
Related Report
-
-
-
-
[Presentation] A next-generation sequencing study on genetic changes in oral cancer development2023
Author(s)
Yagyuu T,Fujii T,Funayama N,Zaizen M,Kurihara-Shimomura M,Nakamura H,Ueda N, Yamakawa N,Sasahira T,Kirita T.
Organizer
The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society (AOS), in conjunction with the 61st Annual Meeting of the Japan Society of Clinical Oncology
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
[Presentation] A new T classification for lower gingival squamous cell carcinoma2023
Author(s)
Yamakawa N,Okura M,Hasegawa T,Otsuru M,Sakai H,Hirai E,Rin S,Yamada SI, Yanamoto S,Yokota Y,Umeda M,Kurita H,Ueda M,Akashi M,Kirita T
Organizer
9th World Congress of the International Academy of Oral Oncology (IAOO)
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Book] 口腔癌2023
Author(s)
桐田 忠昭、原田 浩之
Total Pages
724
Publisher
医歯薬出版
ISBN
9784263423158
Related Report
-
-
-
-
-