Role of SRF on prevention of villin expression by lithocolic aicd.

Research Project

Project/Area Number	19K10684
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 58040:Forensics medicine-related
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	Ozeki Munetaka 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (80549618)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	肝臓 / 胆汁鬱滞 / リトコール酸 / ビリン / SRF / MRTF
Outline of Research at the Start	胆汁鬱滞は多くの肝疾患において見られる病態であり、胆汁鬱滞を分子病理学的に深く理解することは、多くの肝疾患の早期発見・治療にも重要である。これまでに胆汁鬱滞において肝細胞毒性を示す胆汁酸であるリトコール酸がアクチン結合タンパク質ビリンの発現を抑制し、ビリン発現抑制により細胞の増殖低下を引き起こすことなどを明らかにしてきた。本研究においてはビリン発現抑制の詳細な機序解明を試み、胆汁鬱滞下での肝細胞毒性を理解するとともに、将来の診断や治療に繋げていく。
Outline of Final Research Achievements	SRF transcriptional factor bound to CArG Box on villin promoter and regulated villin transcription in normal HepG2 human hepatocarcinoma cells. However, SRF showed no significant effect on villin mRNA expression in lithocolic acid (LCA) stimulated-HepG2 cells. MRTFs, cofactors of SRF transcriptional complex, negatively regulated villin expression in normal HepG2 cells, but positively in LCA-HepG2 cells. MRTFB located in cytoplasm in normal HepG2 cells, but translocated into nucleus in LCA-HepG2 cells These data suggests that MRTFs regulated villin expression without SRF in LCA-HepG2 cells.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	胆汁鬱滞は多くの肝疾患で見られる症状であり、その分子メカニズムの一旦が解明されることは、多くの肝疾患の早期発見・治療法の開発に繋がるものと期待される。SRFを主とする複合体による転写機構に関してはすでに多くの研究がある一方で、未だその全容は解明されていないのが現状である。本研究で示唆されたMRTFがSRF以外の経路で作用することを示す結果は、他の最新の研究により得られた知見を支持すると同時に、新たな遺伝子調節機構の解明にも繋がると期待される。