Analysis of molecular basis of life-style related disease specific phosphorus and vitamin D metabolism and development of the prevention method for disease aggravation

• Project/Area Number: 19K11779
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Jin-ai University
• Principal Investigator: 山本 浩範 仁愛大学, 人間生活学部, 教授 (60314861)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ビタミンD / リン / 生活習慣病 / 代謝調節 / 食事感受性 / 遺伝子発現

Outline of Research at the Start

本研究では、生活習慣病特異的なリン・ビタミンD代謝制御機構の解明と重症化に対する新しい予防・治療法の開発を目的として、健常者および透析患者の白血球、腎不全、糖尿病、急性炎症疾患のモデル動物の骨、腸管、腎臓、肝臓そして心血管組織を用いてリン感受性遺伝子群（FGF23、PTH、alpha-Klotho、Nrf2標的遺伝子、ビタミンD代謝酵素、時計遺伝子）の発現変動を解析すると同時に、リン制限食、リン吸着薬および25(OH)D3または1,25(OH)2D3投与による各遺伝子の発現感受性を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、生活習慣病疾患特異的なリン・ビタミンDの臓器間代謝制御機構の解明を行い、重症化および合併症予防法の開発を目的としたものである。本年度は、これまでに同定した食事性リンに応答性する遺伝子群が、糖尿病状態においてその応答性がどのように影響を受けるか解析した。（１）同定したリン応答遺伝子の中で糖代謝関連遺伝子において腎臓および肝臓における反応性の違いを検討した。その結果、糖代謝関連遺伝子のmRNA発現に対する食餌性リンの応答性は、主に腎臓で確認されるが肝臓では微弱な反応にとどまり、組織間でリン応答性が異なることが明らかになった。（２）生後6週齢雄性コントロールマウス、KK-Ay/TaJclマウス(以下、糖尿病マウス)を高脂肪食で、27日間飼育した後、リン含有量の異なるLP食（0.15%)およびHP食（1.5%）を7日間摂取させた。その結果、腎臓における糖代謝関連遺伝子のmRNA発現に対する食餌性リンの応答性は、健常マウスと糖尿マウスで異なることが明らかになった。このことから、糖尿病では、糖・インスリンに対する抵抗性だけでなく、食餌性リンに対する抵抗性も生じている可能性が考えられる。この課題を解明するためには、今後、リン・ビタミンD代謝調節因子であるFGF23やPTH、リン応答に関わる転写因子Nrf2など、詳細な検討が必要と考えている。今後、糖尿病における食事性リンに対する応答メカニズムを解明することは、リンを中心とした新たな糖尿病の栄養管理法の開発につながり、糖尿病におけるビタミンD代謝異常や腎症発症や進展予防に寄与できると考えている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

コロナ感染拡大の影響により計画通りの研究を遂行することが困難であった。

Strategy for Future Research Activity

引き続き研究を遂行する努力を行い、糖尿病モデル、慢性腎不全モデルおよびLPS感染炎症モデルを用いてリン・ビタミンD代謝に関与する遺伝子群の同定と発現調節機構についての解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] 25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase (CYP27B1) induces ectopic calcification (2022)
  • Author(s): Yimamu Y, Ohtani A, Takei Y, Furuichi A, Kamei Y, Yamanaka-Okumura H, Ohminami H, Masuda M, Miyazaki M, Yamamoto H, Taketani Y
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 71 Issue: 2 Pages: 103-111
  • DOI: 10.3164/jcbn.22-16
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sulforaphane induces lipophagy through the activation of AMPK-mTOR-ULK1 pathway signaling in adipocytes. (2022)
  • Author(s): Masuda M, Yoshida-Shimizu R, Mori Y, Ohnishi K, Adachi Y, Sakai M, Kabutoya S, Ohminami H, Yamanaka-Okumura H, Yamamoto H, Miyazaki M, Taketani Y.
  • Journal Title: Journal of Nutritional Biochemistry Volume: 106 Pages: 109017-109017
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reduction of stearoyl-CoA desaturase (SCD) contributes muscle atrophy through the excess endoplasmic reticulum stress in chronic kidney disease. (2020)
  • Author(s): Niida Y, Masuda M, Adachi Y, Yoshizawa A, Ohminami H, Mori Y, Ohnishi K, Yamanaka-Okumura H, Uchida T, Nikawa T, Yamamoto H, Miyazaki M, Taketani Y.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr. Volume: 67(2) Issue: 2 Pages: 179-187
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-24
  • NAID: 130007894915
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphatemic Index Is a Novel Evaluation Tool for Dietary Phosphorus Load: A Whole-Foods Approach. (2020)
  • Author(s): Narasaki Y, Yamasaki M, Matsuura S, Morinishi M, Nakagawa T, Matsuno M, Katsumoto M, Nii S, Fushitani Y, Sugihara K, Noda T, Yoneda T, Masuda M, Yamanaka-Okumura H, Takeda E, Sakaue H, Yamamoto H, Taketani Y.
  • Journal Title: J Ren Nutr. Volume: 30(6) Issue: 6 Pages: 493-502
  • DOI: 10.1053/j.jrn.2020.02.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] All-trans retinoic acid reduces the transcriptional regulation of intestinal sodium-dependent phosphate co-transporter gene (Npt2b). (2020)
  • Author(s): Masuda M, Yamamoto H, Takei Y, Nakahashi O, Adachi Y, Ohnishi K, Ohminami H, Yamanaka-Okumura H, Sakaue H, Miyazaki M, Takeda E, Taketani Y.
  • Journal Title: The Biochemical journal. Volume: 477(4) Issue: 4 Pages: 817-831
  • DOI: 10.1042/bcj20190716
  • NAID: 120006980557
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 高齢マウスの腎臓におけるビタミンA代謝関連遺伝子発現変化 (2022)
  • Author(s): 春本恵里花、増田真志、佐々木皓平、足立雄一郎、森優樹、大南博和、山本浩範、竹谷豊
  • Organizer: 日本ビタミン学会第74回大会
• [Presentation] 慢性腎臓病におけるall-trans retinoic acid水酸化酵素Cyp26b1制御機構の解明 (2021)
  • Author(s): 佐々木皓平、増田真志、足立雄一郎、森優樹、野邊悠太郎、大南博和、大西康太、奥村仙示、山本浩範、竹谷豊
  • Organizer: 日本ビタミン学会第73回大会
• [Presentation] 生体ビタミンD 作用に及ぼすファイトケミカルの影響 (2021)
  • Author(s): 山本浩範、石黒真理子、田中更沙、竹井悠一郎、増田真志、竹谷豊
  • Organizer: 第75回 日本栄養食糧学会大会
• [Presentation] Hypervitaminosis A contributes to kidney injury through excessive endoplasmic reticulum stress in chronic kidney disease. (2021)
  • Author(s): Yuichiro Adachi, Masashi Masuda, Kohei Sasaki, Hirokazu Ohminami, Hisami Yamanaka-Okumura, Hironori Yamamoto, Yutaka Taketani.
  • Organizer: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2021 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 糖尿病時におけるビタミンD・カルシウム代謝異常の分子機構の解明 (2020)
  • Author(s): 山本浩範、田尻真梨、中橋乙起、増田真志、大南博和、大西康太、武田英二、竹谷豊
  • Organizer: 日本栄養食糧学会 第74回大会
• [Presentation] All-trans retinoic acidは腸管II型ナトリウム依存性リン酸輸送担体 (Npt2b) 遺伝子発現を低下させる (2020)
  • Author(s): 増田真志、山本浩範、竹谷豊
  • Organizer: 第38回 日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 糖尿病時におけるビタミンD・カルシウム代謝異常の分子機構の解明 (2020)
  • Author(s): 山本浩範、田尻真梨、中橋乙起、増田真志、大南博和、大西康太、石黒真理子、池田涼子、岩野正之、武田英二、竹谷豊
  • Organizer: 第67回 日本栄養改善学会学術総会
• [Presentation] 成長期における過剰な食餌性リン摂取時のカルシウム摂取量の違いがα-klotho発現に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 福田詩織、山本浩範、中橋乙起、増田真志、竹谷豊
  • Organizer: 第67回 日本栄養改善学会学術総会
• [Presentation] All-trans retinoic acidによるヒストン修飾を介したFGF23発現への影響 (2019)
  • Author(s): 佐藤景子、増田真志、足立雄一郎、大西康太、奥村仙示、山本浩範、竹谷豊
  • Organizer: 日本栄養食糧学会 第73回大会
• [Presentation] レチノイン酸による小胞体ストレス感受性の影響 (2019)
  • Author(s): 足立雄一郎、増田真志、新井田裕樹、大西康太、内田貴之、奥村仙示、山本浩範、二川 健、竹谷豊
  • Organizer: 日本ビタミン学会 第71回大会
• [Presentation] リン・ビタミン D 代謝の調節と感受性について (2019)
  • Author(s): 山本浩範
  • Organizer: 第5回 Neo Vitamin D Workshop
• [Presentation] 慢性腎臓病モデルラットの骨格筋における脂肪酸代謝異常が及ぼす筋萎縮への影響 (2019)
  • Author(s): 第6新井田裕樹、増田真志、吉澤和香、足立雄一郎、大西康太、大南博和、内田貴之、奥村仙示、二川健、山本浩範、竹谷豊
  • Organizer: 第66回 日本栄養改善学会学術総会
• [Presentation] All-trans-retinoic-acid reduces intestinal phosphate uptake by the transcriptional regulation of type IIB sodium-dependent phosphate co-transporter gene (Npt2b) (2019)
  • Author(s): asashi Masuda, Hironori Yamamoto, Yuichiro Adachi, Kohta Ohnishi, Hirokazu Ohminami, Hisami Yamanaka-Okumura, Makoto Miyazaki, Eiji Takeda, Yutaka Taketani
  • Organizer: 第41回 米国骨代謝学会議 (ASBMR 2019)
  • Int'l Joint Research