Molecular mechanism of liver fibrosis progression by CCR2-positive macrophages in NASH

• Project/Area Number: 19K11791
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: Inagaki Junko 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (90271056)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 彰吾 岡山大学, 保健学域, 准教授 (20548341) ; 廣畑 聡 岡山大学, 保健学域, 教授 (90332791)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: NASH / CCR2陽性マクロファージ / 線維化 / オステオポンチン / マクロファージ / 炎症性細胞 / CCR2陽性細胞 / 筋線維芽細胞 / 星細胞

Outline of Research at the Start

近年、食生活の欧米化に伴い非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の患者が急増している。肝における線維化が進行するとNASHから肝硬変、肝がんへと進展することから、肝線維化進展のメカニズム解明とその抑制は社会的にも急務である。そこで本研究では、NASHにおけるCCR2陽性マクロファージによる星細胞活性化および筋線維芽細胞への分化、オステオポンチンやMMPの発現制御の分子メカニズムを検討し、CCR2陽性細胞を介した肝線維化の分子機構を解明する。

Outline of Final Research Achievements

We analyzed the expression regions of CCR2 and osteopontin (OPN) using NASH rat model liver tissues, to elucidate the molecular mechanism of liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (NASH). In this study, the OPN expression region expanded as the increased number of　weeks of HFC diet feeding, but its expression was observed only in the macrophages in the early stage of fibrosis. Moreover, as liver fibrosis progressed, OPN-positive region expanded and CCR2 was attenuated in the macrophage aggregation. Therefore, in the early stage of fibrosis, the macrophage aggregation was mainly composed CCR2-positive macrophages and gradually became OPN-positive macrophages. It became clear that a dynamic change of replacement occurs. This result suggests that there are different groups of OPN-positive and CCR2-positive macrophages and they may be closely related.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果より、肝線維化早期には、主にCCR2陽性マクロファージがマクロファージ集簇を構成し、次第にそれらがOPN陽性マクロファージに置き換わるという動態変化が起きる可能性を示すことができた。両マクロファージおよびOPNによる肝線維化促進の分子メカニズムを明らかにすることで、肝線維化治療の新たな創薬ターゲットの発見、治療法の開発および創薬研究につながると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Potential of a Novel Chemical Compound Targeting Matrix Metalloprotease-13 for Early Osteoarthritis: An In Vitro Study (2022)
  • Author(s): Inagaki J, Nakano A, Hatipoglu OF, Ooka Y, Tani Y, Miki A, Ikemura K, Opoku G, Ando R, Kodama S, Ohtsuki T, Yamaji H, Yamamoto S, Katsuyama E, Watanabe S, Hirohata S.
  • Journal Title: Int J Mol Sci . Volume: 23 Issue: 5 Pages: 2681-2681
  • DOI: 10.3390/ijms23052681
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Osteopontin silencing attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by regulating epithelial-mesenchymal transition (2021)
  • Author(s): Hatipoglu OF, Uctepe E, Opoku G, Wake H, Ikemura K, Ohtsuki T, Inagaki J, Gunduz M, Gunduz E, Watanabe S, Nishinaka T, Takahashi H, Hirohata S.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother Volume: 139 Pages: 111633-111633
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111633
  • NAID: 120007099347
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural basis for substrate specificity of l-methionine decarboxylase. (2021)
  • Author(s): Okawa A, Shiba T, Hayashi M, Onoue Y, Murota M, Sato D, Inagaki J, Tamura T, Harada S, Inagaki K.
  • Journal Title: Protein Sci. Volume: 30 Issue: 3 Pages: 663-677
  • DOI: 10.1002/pro.4027
  • NAID: 40022653641
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antioxidative attributes of rice bran extracts in ameliorative effects of atherosclerosis-associated risk factors. (2020)
  • Author(s): Tan XW, Kobayashi K, Shen L, Inagaki J, Ide M, Hwang SS, Matsuura E.
  • Journal Title: Heliyon Volume: 6 Issue: 12 Pages: e05743-e05743
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e05743
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Induction of CEMIP in chondrocytes by inflammatory cytokines: underlying mechanisms and potential involvement in osteoarthritis. (2020)
  • Author(s): Ohtsuki T, Hatipoglu OF, Asano K, Inagaki J, Nishida K, Hirohata S.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 21 Issue: 9 Pages: 3140-3140
  • DOI: 10.3390/ijms21093140
  • NAID: 120006860099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel method for L-methionine determination using L-methionine decarboxylase and application of the enzyme for L-homocysteine determination. (2020)
  • Author(s): Okawa, A., Hayashi, M., Inagaki, J., Okajima, T., Tamura, T., and Inagaki, K.
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. Volume: 84 Issue: 5 Pages: 927-935
  • DOI: 10.1080/09168451.2020.1715781
  • NAID: 130008122240
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mechanical strain attenuates cytokine-induced ADAMTS9 expression via transient receptor potential vanilloid type 1 (2019)
  • Author(s): Ohtsuki T, Shinaoka A, Kumagishi-Shinaoka K, Asano K, Hatipoglu OF, Inagaki J, Takahashi K, Oohashi T, Nishida K, Naruse K, Hirohata S
  • Journal Title: Experimental Cell Research. Volume: 383 Issue: 2 Pages: 111556-111556
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111556
  • NAID: 120006842048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎線維化におけるオステオポンチンの発現 (2021)
  • Author(s): 安藤亮典、畑本早紀子、中野愛梨、池村健太郎、兒玉慎太郎、オポク・ガブリエル、山元修成、稲垣純子、今重之、ハティポール・オメル・ファルク、渡辺彰吾、廣畑 聡
  • Organizer: 第53回日本結合組織学会 学術大会
• [Presentation] HEK-293由来細胞外分泌小胞の軟骨様細胞OUMS-27への取り込みへの検討 (2021)
  • Author(s): 高下 蓮、兒玉 慎太郎、池村 健太郎、安藤 亮典、中野 愛梨、オポク・ガブリエル、浦木 美能理、稲垣 純子、古松 毅之、廣畑 聡
  • Organizer: 第15回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] 関節を構成する細胞への細胞外分泌小胞取り込みの検討 (2021)
  • Author(s): 兒玉 慎太郎,池村 健太 郎,安藤 亮典,中野 愛梨,Opoku Gabriel,高下 蓮,浦木 美能理,稲垣 純子,古松 毅之,廣畑 聡
  • Organizer: 第8回日本細胞外小胞学会
• [Presentation] THE ROLE OF ADAMTS1 IN MICE EMBRYO DEVELOPMENT (2021)
  • Author(s): Gabriel Opoku, Kentaro Ikemura, Ryosuke Ando, Airi Nakano, Shintaro Kodama, Ren Takagishi, Minori Uraki, Junko Inagaki, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 軟骨様細胞OUMS-27におけるCEMIP誘導並びに制御機構 (2020)
  • Author(s): 兒玉慎太郎、大月孝志、 オメル・F・ハティポ-ル、立木美穂、ガブリエル オポク、稲垣純子、西田圭一 郎、廣畑 聡
  • Organizer: 第52回日本結合組織会学術大会
• [Presentation] Eosinophil Cationic Protein in Anticancer Drug- induced Cardiotoxicity Model (2020)
  • Author(s): Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Kentaro Ikemura, Shintaro kodama, Satoshi Hirohata.
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] MoleculeX siRNA attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2020)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Takahashi Hideo, Nishinaka Takashi, Ohtsuki Takashi, Inagaki Junko, Ikemura Kentaro, Hirohata Satoshi
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 変形性関節症に有効な新規化合物の探索 (2020)
  • Author(s): 中野 愛梨、稲垣純子、大月孝志、兒玉 慎太郎、オメル・F・ハティポ-ル、池村 健太郎、安藤 亮典、畑本 早紀子、立 木美穂、ガブリエル オポク、西田圭一郎、廣畑 聡
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] NF-κBを介したCEMIP発現誘導の解析 (2020)
  • Author(s): 兒玉慎太郎、大月孝志、オメル・F・ハティ ポ-ル、池村 健太郎、安藤 亮典、中野 愛梨、畑本 早紀子、立木美穂、ガブリ エル オポク、稲垣純子、西田圭一郎、廣畑 聡
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] New strategy for osteoarthritis therapy targeting metalloproteinase (2020)
  • Author(s): Airi Nakano, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Shintaro Kodama, Miho Tachiki, Gabriel Opoku, Omer F. Hatipoglu, Kentaro Ikemura, Ryosuke Ando, Sakiko Hatamoto, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] The Mechanism of Cardioprotective Effect of Eosinophil Cationic Protein in Anticancer Drug- induced Cardiotoxicity Model (2020)
  • Author(s): Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Kentaro Ikemura, Shintaro kodama, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] ADAMTS1 null mice demonstrated omphalocele phenotypeAdamts1 was highly expressed in the ventral wall development (2019)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Courtney M Nelson, Timothy J Mead, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Chang Lu, Yan Wanyu, Suneel S. Apte, Satoshi Hirohata
  • Organizer: ゴードンカンファレンス matrix metalloproteinase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抗がん剤心毒性モデルにおけるカチオン性タンパクの心筋保護効果 (2019)
  • Author(s): 西村拓人、立木美穂、池村健太郎、稲垣純子、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、渡邊彰吾、廣畑 聡
  • Organizer: 第51回日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] RNA干渉法による突発性肺線維症に重要な分子のサイレンシング (2019)
  • Author(s): オメル ファルク ハティポール、エユプ ウチュテペ、池村 健太郎、グンデゥズ エスラ、グンデゥズ メーメット、Muradiye Acar、西村 拓人、立木 美穂、大月 孝志、稲垣 純子、廣畑 聡
  • Organizer: 第51回日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] ニコチンアミドがユーグレナの鞭毛離脱に与える効果と鞭毛の再生 (2019)
  • Author(s): 中野 長久、乾 博、阪本 龍司、榎原 周平、榎本 俊樹、大桑（林）浩孝、稲垣 純子
  • Organizer: 酵素・補酵素研究会2019
• [Presentation] 抗がん剤心毒性モデルにおける好酸球カチオン性タンパクの心保護効果 (2019)
  • Author(s): 西村 拓人、Hatipoglu Omer Faruk、大月 孝志、稲垣 純子、立木 美穂、Chang Lu、Yan Wanyu、池村 健太郎、児玉 慎太郎、廣畑 聡
  • Organizer: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] 軟骨破壊を制御するmicroRNAの探索 (2019)
  • Author(s): 立木 美穂、Hatipoglu Omer Faruk、大月 孝志、稲垣 純子、西村 拓人、Chang Lu、Yan Wanyu、池村 健太郎、大岡 由佳、廣畑 聡
  • Organizer: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [Presentation] 軟骨細胞産生エクソソームの軟骨細胞への取り込み機構の解析 (2019)
  • Author(s): 兒玉慎太郎、Wanyu Yan、Lu Chang、大月孝志、オメル・ファルク・ハティポール、西村拓人、立木美穂、稲垣純子、山田浩司、古松毅之、西田圭一郎、廣畑 聡
  • Organizer: Brainstorming-2019 at Carillon House
• [Presentation] A431細胞の上皮間葉転換におけるマトリックス分解酵素の解析 (2019)
  • Author(s): 大月孝志、障子友理、児玉慎太郎、Wanyu Yan, Omer Faruk Hatipoglu, 西村拓人、立木美穂、稲垣純子、伊藤左智夫、片山博志、廣畑 聡
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] DAMTS1 KO mice have tougher skin and altered skin ECM content and structure (2019)
  • Author(s): Omer Faruk Hatipoglu, Ayumi Domoto, Ayaka Hamai, Lu Chang, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Kentaro Ikemura, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Critical role of ADAMTS1 in the development of vental wall (2019)
  • Author(s): Lu Chang, Omer Faruk Hatipoglu, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Liankun Sun, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] IL-1 beta treatment up-regulated CD9 in exosome and chondrocyte (2019)
  • Author(s): Wanyu Yan, Shintaro Kodama, Guole Liu, Takashi Ohtsuki, Omer Faruk Hatipoglu, Takuto Nishimura, Miho Tachiki, Junko Inagaki, Hiroshi Yamada, Takayuki Firumatsu, Keiichiro Nishida, Liankun Sun, Satoshi Hirohata
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会