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The mechanism of NER-dependent secondary DNA damage formation and the crucial roles of the accompanying DNA damage responses in quiescent cells

Research Project

Project/Area Number 19K12319
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 63020:Radiation influence-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

Waksugi Mitsuo  金沢大学, 薬学系, 准教授 (80345595)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松永 司  金沢大学, 薬学系, 教授 (60192340)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsヌクレオチド除去修復 / DNA損傷応答 / 二次的DNA損傷 / DNA二本鎖切断 / ssDNAギャップ / DNA損傷応答反応 / DSB / ゲノム / シグナル伝達 / 癌 / 老化
Outline of Research at the Start

生体内におけるDNA損傷応答反応の理解は、抗がん剤や効率的な治療法を開発する上で重要である。興味深いことに、生体を構成する大部分の細胞と同様な休止期の状態ではNERの後期過程が不完全な場合があり、不完全なNERの中間体がプロセッシングを受け、2種類の二次的なDNA損傷が生成する。重要な点は、NERの基質となるDNA損傷がよりリスクの高いものに変換されていることである。しかし、その生成メカニズムや意義は不明瞭である。本研究では、NER反応の中間体に作用するヌクレアーゼを明らかにし、その欠損の影響や制御機構を解析することにより、NER反応中間体のプロセッシングの生物学的意義の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In quiescent cells, nucleotide excision repair (NER) process generates multiple types of secondary DNA damage. However, the mechanism of secondary DNA damage formation and their biological meanings are unclear. In this study, we have examined the possible involvement of non-homologus end joining (NHEJ) in the repair of DNA double-strand break (DSB), one of the secondary DNA damages. We found that NHEJ indeed plays an important role in NER-dependent DSB repair and protects UV-induced cell death in quiescent cells. In addition, we also showed that the secondary DNA damage causes the mutations and chromosome aberrations.  Furthermore, we revealed that at least two endonucleases are required for the activation of ATM as well as DNA-PKcs in the response to NER-dependent DSB. Several endonucleases may act on ssDNA gap intermediates for producing DSBs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来、紫外線ではDNAにゆがみを生じる塩基損傷のみが生成し、S期以外の時期では最も重篤なDSBは生じないことが定説であった。一方で我々の実験結果は、休止期の細胞では紫外線によってもDSBが生成することを示していたが、そのメカニズムが不明であった。本研究においてその生成に関与するヌクレアーゼを同定し、そのメカニズムの一端を明らかにすることができた。また、「DNA損傷に対する防御機構であるDNA修復系が、その基質となる損傷をよりリスクの高いものに変換する」という生体特有の反応が遺伝的不安定性を引き起こす要因となりうることを示し、その修復系が重要な役割を果たしていることを実証した。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (23 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Camptothecin compromises transcription recovery and cell survival against cisplatin and ultraviolet irradiation regardless of transcription-coupled nucleotide excision repair2022

    • Author(s)
      Sakasai Ryo、Wakasugi Mitsuo、Matsui Tadashi、Sunatani Yumi、Saijo Masafumi、Matsunaga Tsukasa、Iwabuchi Kuniyoshi
    • Journal Title

      DNA Repair

      Volume: 113 Pages: 103318-103318

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2022.103318

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    • Author(s)
      Akahori Ryo、Takamori Chie、Wakasugi Mitsuo、Matsunaga Tsukasa
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: -

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  • [Journal Article] ヌクレオチド除去修復反応の翻訳後修飾による高次調節2022

    • Author(s)
      若杉光生、松永司
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: 73 Pages: 105-109

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  • [Journal Article] CD28 confers CD4+ T cells with resistance to cyclosporin A and tacrolimus but to different degrees.2021

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      Kawai, H., Yagyu, F., Terada, A. et al.
    • Journal Title

      Asian Pac J Allergy Immunol.

      Volume: -

    • DOI

      10.12932/ap-270820-0949

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    • Author(s)
      Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 117 Issue: 25 Pages: 14412-14420

    • DOI

      10.1073/pnas.1920165117

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    • Author(s)
      Ueda, M., Matsuura, K., Kawai, H., Wakasugi, M. and Matsunaga, T.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 24 Issue: 4 Pages: 284-296

    • DOI

      10.1111/gtc.12674

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    • Author(s)
      Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 14 Issue: 3 Pages: e0213383-e0213383

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0213383

    • NAID

      120006822506

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    • Author(s)
      Kawara, H., Akahori, R., Wakasugi, M., Sancar, A., and Matsunaga, T
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun

      Volume: 519 Issue: 1 Pages: 204-210

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.08.147

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    • Author(s)
      若杉光生、 宮口裕子、田中秀樹、武田莉紗、杉田恵理歌、山岸三恵、 石井利実、松永司
    • Organizer
      第64回日本放射線影響学会
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    • Invited
  • [Presentation] 休止期のNER ギャップ中間体から生じるDSB の生成と修復機構の解析2021

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      若杉光生、武井莉紗、宮口裕子、山岸三恵、田中秀樹、杉田恵理歌、石井利実、松永 司
    • Organizer
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      第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
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  • [Presentation] DNA修復因子XPFの細胞内局在に影響を及ぼす新たな要因2021

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      赤堀 稜、高森 千枝、若杉 光生、松永 司
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      逆井良 、若杉光生、松井理、砂谷優実 、西條將文、松永司 、岩淵邦芳
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      第44回日本分子生物学会年会
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      赤堀 稜、川原弘明、若杉光生、Aziz Sancar、松永 司
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  • [Presentation] 低分子化合物で誘導されるNER因子分解反応のメカニズム2019

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      松永 司、上田将信、松浦顕教、柳生知輝、小田桐周平、河合秀彦、若杉光生
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  • [Presentation] Impairments of the responses to NER-dependent secondary DNA damage by depletion of histone chaperone CAF-1 in quiescent human cells2019

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      Kusunoki, T., Matsunaga, T., and Wakasugi, M.
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      日本放射線影響学会第62回大会
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  • [Presentation] 休止期のNERギャップ中間体で生じるExo1プロセッシングとDSB生成の生物影響2019

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      若杉光生、宮口裕子、田中秀樹、武田莉紗、楠拓真、杉田恵理歌、山岸三恵、石井利実、松永 司
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会・ワークショップ「多様なDNA損傷応答機構のトランスアクション ーゲノム不安定性の病態解明と治療応用ー」
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  • [Book] 放射線医科学の事典 ―放射線および紫外線・電磁波・超音波―2019

    • Author(s)
      大西武雄 監修/松本英樹 総編集/甲斐倫明 ・宮川清 ・柿沼志津子 ・西村恭昌 ・近藤隆 編
    • Total Pages
      304
    • Publisher
      朝倉書店
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  • [Remarks] 金沢大学 医薬保健研究域・薬学系 遺伝情報制御学研究室ウェブページ

    • URL

      https://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/

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      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/

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Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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