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Low-dose signaling toxicity effects of bisphenol compounds on the cooperative action between the nuclear receptors

Research Project

Project/Area Number 19K12340
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 63030:Chemical substance influence on environment-related
Research InstitutionSojo University

Principal Investigator

LIU XIAOHUI  崇城大学, 生物生命学部, 准教授 (60596849)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsビスフェノール / 有害化学物質 / 核内受容体 / シグナル毒性 / 転写制御 / 協働作用 / シグナル毒性効果
Outline of Research at the Start

BPAの「低用量効果」は現在でも未解決な「内分泌撹乱物質」問題の核心である。我々は、「その特異的な受容体・エストロゲン関連受容体γ型(ERRγ)である」、「BPAの弱いエストロゲン様活性はERRγを含む一群の自発活性化型核内受容体がERαに協働作用して、活性を大きく増強される」ことを発見した。本研究では、BPAの低用量シグナル毒性効果の核内受容体を介した分子機構解明を目的とし、①自発活性化型核内受容体13種すべてが協働作用を示す、②ホルモン活性化型核内受容体は一般的に同様の協働作用を受ける、可能性があることを検討する。③一連の 「新世代ビスフェノール」 の活性を調べ、低用量効果を検討する。

Outline of Final Research Achievements

The adverse effects of bisphenol A (BPA) on human health have been believed to occur by “the toxicity in signalling through nuclear receptors (NRs).” To avoid such hazardous BPA, various kinds of BPA-free plasticwares made of so-called next-generation bisphenol compounds are increasingly being seen as important, and are increasingly being produced. However, almost none of these bisphenols have been evaluated for their signalling toxicity. In this study, we attempted to elucidate the molecular mechanisms of such low-dose signalling toxicity of bisphenols. As a result, the following four issues were clarified. (i) ERs are strongly activated by BPA when constitutively self-activated NR co-exists. (ii) There are several bisphenols showing a high risk for human health through some certain NRs. (iii) Some bisphenols act as ERα-agonist and also as ERβ-antagonist. (iv) The structural element responsible for the ERβ-antagonist activity was identified to be the London dispersing force.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

豊かな現代生活を彩る化学製品から漏出する原料ビスフェノールA(BPA)。このBPAがもたらす深刻な、メカニズム不明の内分泌撹乱作用。ヒトの健康に悪影響を及ぼすBPAの内分泌撹乱作用は、核内受容体を介したシグナル毒性と考えられている。本研究は、BPAを含む新世代ビスフェノールのこうしたヒト遺伝子に対するシグナル毒性の分子機構を解明しようとするもので、学術的意義、社会的意義はきわめて大きい。また、ヒト核内受容体48種のうち約4分の1存在する自発活性化型核内受容体の、通常の転写因子としての機能とは別な、しかし、本質的に備わった新奇な機能を明らかにする点でもその意義は大きい。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] 内分泌撹乱物質・ビスフェノールの核内受容体を介したシグナル毒性の分子メカニズム2022

    • Author(s)
      劉 暁輝
    • Journal Title

      BIO九州

      Volume: 233 Pages: 5-10

    • NAID

      40022823129

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  • [Journal Article] ERα-agonist and ERβ-antagonist bifunctional next-generation bisphenols with no halogens: BPAP, BPB, and BPZ2021

    • Author(s)
      Liu Xiaohui、Matsuyama Yutaka、Shimohigashi Miki、Shimohigashi Yasuyuki
    • Journal Title

      Toxicology Letters

      Volume: 345 Pages: 24-33

    • DOI

      10.1016/j.toxlet.2021.04.001

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Direct evidence of edge-to-face CH/π interaction for PAR-1 thrombin receptor activation2021

    • Author(s)
      Asai Daisuke、Inoue Naoko、Sugiyama Makiko、Fujita Tsugumi、Matsuyama Yutaka、Liu Xiaohui、Matsushima Ayami、Nose Takeru、Costa Tommaso、Shimohigashi Yasuyuki
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 51 Pages: 116498-116498

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2021.116498

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  • [Journal Article] Bisphenol-C is the strongest bifunctional ERα-agonist and ERβ-antagonist due to magnified halogen bonding2021

    • Author(s)
      Liu Xiaohui、Suyama Keitaro、Nose Takeru、Shimohigashi Miki、Shimohigashi Yasuyuki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Issue: 2 Pages: e0246583-e0246583

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0246583

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  • [Journal Article] Bisphenol AF: Halogen bonding effect is a major driving force for the dual ERα-agonist and ERβ-antagonist activities2020

    • Author(s)
      Xiaohui Liu, Keitaro Suyama, Junichi Shiki, Kohei Torikai, Takeru Nose, Miki Shimohigashi, Yasuyuki Shimohigashi
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 28 Issue: 3 Pages: 115274-115274

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2019.115274

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      K. Suyama, S. Kaneko, H. Kesamaru, X. Liu, A. Matsushima, Y. Kakuta, T Okubo, K. Kasatani, T. Nose
    • Journal Title

      Chemical research in toxicology

      Volume: 33(4) Issue: 4 Pages: 889-902

    • DOI

      10.1021/acs.chemrestox.9b00379

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  • [Journal Article] Receptor-binding affinities of bisphenol A and its next-generation analogs for human nuclear receptors.2019

    • Author(s)
      X. Liu, H. Sakai, M. Nishigori, K. Suyama, T. Nawaji, S. Ikeda, M. Nishigouchi, H. Okada, A. Matsushima, T. Nose, M. Shimohigashi, Y. Shimohigashi
    • Journal Title

      Toxicology and applied pharmacology

      Volume: 377 Pages: 114610-114610

    • DOI

      10.1016/j.taap.2019.114610

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  • [Journal Article] Discovery of novel oestrogen receptor α agonists and antagonists by screening a revisited privileged structure moiety for nuclear receptors.2019

    • Author(s)
      T. Masuya, M. Iwamoto, X. Liu, A. Matsushima
    • Journal Title

      Scientific reports

      Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: 9954-9954

    • DOI

      10.1038/s41598-019-46272-y

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 内分泌撹乱物質から薬ができるかもしれない ー新規な創薬シード期待される三環系ビスフェノールー2019

    • Author(s)
      枡屋宇洋、岩本雅樹、劉 暁輝、松島綾美
    • Journal Title

      Endocrine Disrupter News Letters (日本内分泌撹乱化学物質学会)

      Volume: 22(1) Pages: 2-2

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  • [Presentation] ERα-アゴニスト・ERβ-アンタゴニストの二価性活性はハロゲン結合だけが原因ではなかった:炭化水素基をもつ新世代ビスフェノールのERα/ERβ-異機能性2021

    • Author(s)
      劉 暁輝、松山祐昂、下東美樹、下東康幸
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] トリハロゲン化メチル基含有ビスフェノール:ERα-アゴニスト・ERβ-アンタゴニストの二価性活性の原動力はハロゲンに働く分散力である2020

    • Author(s)
      劉暁輝、巣山慶太郎、志岐潤一、鳥飼浩平、野瀬健、下東美樹、下東康幸
    • Organizer
      令和2年度日本生化学会 九州支部例会
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  • [Presentation] エストロゲン受容体に対する強いα-アゴニスト/β-アンタゴニスト二価性活性はビスフェノール含有ハロゲンに働くLondon分散力に起因する2020

    • Author(s)
      劉暁輝、巣山慶太郎、志岐潤一、鳥飼浩平、野瀬健、下東美樹、下東康幸
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 新世代ビスフェノールのヒト核内受容体に対するリスク評価2019

    • Author(s)
      劉 暁輝、酒井大樹、錦織充広、巣山慶太郎、縄司 奨、池田 伸、西垣内 誠、岡田浩幸、松島綾美、野瀬 健、下東美樹、下東康幸
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      2019年度日本生化学会九州支部例会
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  • [Presentation] 近接ライゲーションアッセイによるエストロゲン受容体とエストロゲン関連受容体の相互作用解析2019

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      田川幸樹、多田悠亮、行武美華、劉 暁輝、松島綾美
    • Organizer
      2019年度日本生化学会九州支部例会
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  • [Presentation] 新世代ビスフェノールのヒト核内受容体に対する結合活性2019

    • Author(s)
      劉 暁輝、酒井大樹、錦織充広、巣山慶太郎、縄司 奨、池田 伸、西垣内 誠、岡田浩幸、松島綾美、野瀬 健、下東美樹、下東康幸
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
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      袈裟丸仁志、金子周平、大久保貴史、笠谷和見、巣山慶太郎、劉 暁輝、松島綾美、野瀬 健
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      第92回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 新世代ビスフェノールのヒト核内受容体21種に対する結合親和性評価2019

    • Author(s)
      劉 暁輝、酒井大樹、錦織充広、巣山慶太郎、縄司 奨、池田 伸、西垣内 誠、岡田浩幸、松島綾美、野瀬 健、下東美樹、下東康幸
    • Organizer
      第22回環境ホルモン学会 研究発表会
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  • [Remarks] 崇城大学 研究業績データベース

    • URL

      http://rsrch.ofc.sojo-u.ac.jp/sjuhp/KgApp?kyoinId=ymdegegdggy

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URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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