Development of antibody drugs for dogs against immune checkpoint molecules etc. with effector functions

• Project/Area Number: 19K15969
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Maekawa Naoya 北海道大学, 獣医学研究院, 特任助教 (70829035)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: イヌ腫瘍 / 抗体医薬 / 免疫チェックポイント / がん免疫療法 / イヌ / 抗体薬 / 伴侶動物（イヌ） / 腫瘍免疫 / 免疫療法 / 腫瘍

Outline of Research at the Start

本研究では、イヌの難治性腫瘍に対する新規治療法の樹立を最終目標に、免疫チェックポイント分子や腫瘍抗原に対する抗体医薬を作出し、実用化に向けてその効果を検討する。作出する治療用抗体は遺伝子工学技術により、イヌに対する免疫原性の軽減を図ると同時に抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性や補体依存性細胞傷害（CDC）活性などのエフェクター機能を付与する。作出した抗体は目的の活性を示すかをイヌ由来の細胞を用いたin vitro試験により確認する。安全性を検討したのち、北海道大学動物医療センターに来院した腫瘍罹患犬に対し投与試験（臨床研究）を行って、治療効果を評価する。

Outline of Final Research Achievements

In order to develop novel therapeutic agents for canine cancers, this study used genetic engineering techniques to produce antibody drug candidates for dogs with effector functions such as antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC) activities. The antibodies were tested for antigen binding and effector activities, demonstrating expected biological activities in vitro, and no safety concerns were observed after repeated administration to dogs. We are now in the process of detailed analysis of the safety. This study has demonstrated the feasibility of producing antibody drugs for dogs with effector functions and has paved the way for their clinical application.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で作製したADCC活性やCDC活性などのエフェクター機能を付与したイヌ用抗体は、イヌ難治性腫瘍に対する新しい治療の選択肢の一つとして臨床応用・実用化される可能性があり、小動物医療の高度化に貢献することが期待される。本研究はイヌに対する抗体医薬の創出のモデルケースとなり、後続研究へ応用されることで関連分野のさらなる発展が見込まれる。イヌ腫瘍に対する新規治療薬の開発は、ヒトの類似疾患に対する治療法の開発においても有効性や安全性等の情報を提供できることから、医薬品開発にも有益である可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] PD-L1 immunohistochemistry for canine cancers and clinical benefit of anti-PD-L1 antibody in dogs with pulmonary metastatic oral malignant melanoma (2021)
  • Author(s): Maekawa, N., Konnai, S., Nishimura, M., Kagawa, Y., Takagi, S., Hosoya, K., Ohta, H., Kim, S., Okagawa, T., Izumi, Y., Deguchi, T., Kato, Y., Yamamoto, S., Yamamoto, K., Toda, M., Nakajima, C., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • Journal Title: npj Precision Oncology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 10-10
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00147-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression Analysis of Canine CMTM6 and CMTM4 as Potential Regulators of the PD-L1 Protein in Canine Cancers (2020)
  • Author(s): Takeuchi, H., Konnai, S., Maekawa, N., Minato, E., Ichikawa, Y., Kobayashi, A., Okagawa, T., Murata, S., Ohashi, K.
  • Journal Title: Frontiers in Veterinary Science Volume: 7 Pages: 330-330
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00330
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 免疫チェックポイント阻害薬を用いた腫瘍免疫療法. (2020)
  • Author(s): 前川直也、今内覚、岡川朋弘、村田史郎、大橋和彦
  • Journal Title: VETERINARY ONCOLOGY Volume: 7(2) Pages: 89-94
• [Journal Article] 動物用抗体医薬品の開発および臨床研究 (2020)
  • Author(s): 今内 覚, 岡川 朋弘, 前川 直也, 中島 千絵, 鈴木 定彦, 山本 啓一, 戸田 幹洋, 村田 史郎, 大橋 和彦
  • Journal Title: 日本動物用医薬品協会会報 Volume: 67(2) Pages: 1-10
  • NAID: 40022176977
• [Presentation] 動物のがん免疫療法 (2020)
  • Author(s): 前川直也
  • Organizer: 第19回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] ネコCytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) を標的とした新規免疫抑制剤の開発における基礎的検討. (2020)
  • Author(s): 大塚拓海、今内覚、前川直也、渡慧、岡川朋弘、村田史郎、大橋和彦.
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] Development of a sensitive PD-L1 immunohistochemistry of canine cancers and clinical efficacy of an anti-PD-L1 antibody in canine oral malignant melanoma with pulmonary metastasis. (2019)
  • Author(s): Maekawa N, Konnai S, Okagawa T, Murata S, Ohashi K.
  • Organizer: The 12th International Veterinary Immunology Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害抗体を用いた免疫療法. (2019)
  • Author(s): 前川直也
  • Organizer: 第3回獣医がん分子生物研究会
  • Invited
• [Presentation] COX-2阻害剤の併用による抗PD-L1抗体を用いたイヌ腫瘍免疫療法の効果増強に向けた基礎的検討. (2019)
  • Author(s): 前川直也、今内覚、浅野裕美恵、岡川朋弘、高木哲、村田史郎、大橋和彦.
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] イヌ腫瘍由来細胞株におけるCKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 6 (CMTM6) および4 (CMTM4) の発現解析. (2019)
  • Author(s): 竹内寛人、今内覚、岡川朋弘、前川直也、村田史郎、大橋和彦.
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Presentation] イヌ腫瘍組織およびイヌ腫瘍由来細胞株におけるイヌHER2の発現解析. (2019)
  • Author(s): 吉武志江奈、今内覚、前川直也、賀川由美子、西村麻紀、岡川朋弘、鈴木定彦、高木哲、中川貴之、村田史郎、大橋和彦.
  • Organizer: 第162回日本獣医学会学術集会
• [Book] 小動物腫瘍科専門誌 VETERINARY ONCOLOGY No.24 (2019)
  • Author(s): 前川直也
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 株式会社インターズー
  • ISBN: 9784866710488
• [Remarks] プレスリリース・論文掲載情報
  • URL: https://lab-inf.vetmed.hokudai.ac.jp/news/210215/
• [Remarks] 続報・肺転移のあるイヌ悪性黒色腫に抗PD-L1抗体が有効であることをはじめて実証
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2021/02/pd-l1.html
• [Remarks] New therapy target for malignant melanomas in dogs
  • URL: https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/new-therapy-target-for-malignant-melanomas-in-dogs/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規ベクターおよびその利用 (2019)
  • Inventor(s): 鈴木定彦、中川美樹、亀田弥生、今内覚、岡川朋弘、前川直也ら
  • Industrial Property Rights Holder: 鈴木定彦、中川美樹、亀田弥生、今内覚、岡川朋弘、前川直也ら
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019
  • Overseas