Development of immunotherapy targeting immunoinhibitory receptors for control of bovine leukemia virus infection

• Project/Area Number: 19K15993
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Okagawa Tomohiro 北海道大学, 獣医学研究院, 特任助教 (80829036)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 牛伝染性リンパ腫 / 牛白血病 / BLV / 免疫抑制受容体 / T細胞 / 新規制御法 / 免疫活性化 / 免疫抑制

Outline of Research at the Start

本研究では、牛白血病ウイルス（BLV）感染症に対する新規制御法の樹立を目指して、免疫活性化効果を発揮する薬剤を開発または選抜し、BLV感染牛を用いた臨床研究によって被験薬の抗ウイルス効果を検証する。
まず、BLV感染症における免疫抑制機序の解析結果を基にして、免疫抑制分子を標的とする阻害剤を開発あるいは選抜する。次に、候補薬の標的分子への結合性や免疫再活性化効果をin vitro試験により確認し、治療薬として有望な候補を決定する。そして、生体投与のために被験薬の大量生産系を確立し、BLV感染牛における被験薬の臨床研究（生体投与試験）を実施する。

Outline of Final Research Achievements

To develop a novel control strategy against bovine leukemia virus (BLV) infection, we established several blocking antibodies targeting immunoinhibitory receptors and tested their immune-activating and antiviral effects. As a result, the combination of these blocking antibodies enhanced the response of Th1 cytokines in bovine immune cells and showed a strong antiviral effect. We have also modified these inhibitory antibodies into therapeutic antibodies that can be administered in vivo, and have begun mass production using a mammalian cell expression system. In the future, we would like to conduct large-scale clinical studies of the therapeutic antibodies developed in this study and apply them to novel methods for controlling BLV infection.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、国内の農場ではBLV感染が拡大しており、日本国内の35%以上のウシがBLVに感染している。BLV感染の蔓延に伴い牛伝染性リンパ腫の発生も急増している。牛伝染性リンパ腫は届出伝染病に指定されており、その発生数は過去21年間で42倍に増加した。腫瘍を発症したウシは淘汰（全廃棄）の対象となるためその経済的被害は大きい。しかしながら、BLVに対する有効なワクチンや治療法は存在しないため、新規制御法の開発が求められている。本研究で開発した免疫抑制受容体を標的とした治療用抗体は、免疫活性化によって抗ウイルス効果を発揮することができ、BLVが国内に広く蔓延した現状を打破する新規制御法として有望である。

Research Products

• [Journal Article] A TLR7 agonist activates bovine Th1 response and exerts antiviral activity against bovine leukemia virus (2021)
  • Author(s): Sajiki, Y., Konnai, S., Okagawa, T., Maekawa, N., Nakamura, H., Kato, Y., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • Journal Title: Developmental & Comparative Immunology Volume: 114 Pages: 103847-103847
  • DOI: 10.1016/j.dci.2020.103847
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prostaglandin-related immune suppression in cattle (2021)
  • Author(s): Sajiki Y.、Konnai S.、Ikenaka Y.、Okagawa T.、Maekawa N.、Logullo C.、da Silva Vaz I.、Murata S.、Ohashi K.
  • Journal Title: Veterinary Immunology and Immunopathology Volume: 236 Pages: 110238-110238
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2021.110238
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The enhancement of Th1 immune response by anti-PD-L1 antibody in cattle infected with <i>Mycobacterium avium</i> subsp. <i>paratuberculosis</i> (2021)
  • Author(s): Sajiki, Y., Konnai, S., Nagata, R., Kawaji, S., Nakamura, H., Fujisawa, S., Okagawa, T., Mawkawa, N., Kato, Y., Suzuki, Y., Murata, S., Mori, Y., Ohashi, K.
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Science Volume: 83 Issue: 2 Pages: 162-166
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0590
  • NAID: 130007990713
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced Immunotherapeutic Efficacy of Anti?PD-L1 Antibody in Combination with an EP4 Antagonist (2020)
  • Author(s): Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Cai Zimeng、Takada Kensuke、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Fujisawa Sotaro、Kato Yukinari、Suzuki Yasuhiko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • Journal Title: ImmunoHorizons Volume: 4 Issue: 12 Pages: 837-850
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 牛白血病の病態発生機序解析を基盤とする新制御法の試み (2020)
  • Author(s): 今内 覚, 岡川 朋弘, 前川 直也, 村田 史郎, 大橋 和彦
  • Journal Title: 畜産技術 Volume: 784 Pages: 36-40
• [Journal Article] Upregulation of PD-L1 Expression by Prostaglandin E2 and the Enhancement of IFN-γ by Anti-PD-L1 Antibody Combined With a COX-2 Inhibitor in Mycoplasma bovis Infection (2020)
  • Author(s): Goto Shinya、Konnai Satoru、Hirano Yuki、Kohara Junko、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Sajiki Yamato、Watari Kei、Minato Erina、Kobayashi Atsuhi、et al.
  • Journal Title: Frontiers in Veterinary Science Volume: 7 Pages: 12-12
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical efficacy of the combined treatment of anti-PD-L1 rat-bovine chimeric antibody with a COX-2 inhibitor in calves infected with Mycoplasma bovis (2020)
  • Author(s): Goto S, Konnai S, Hirano Y, Kohara J, Okagawa T, Maekawa N, Sajiki Y, Watari K, Minato E, Kobayashi A, Gondaira S, Higuchi H, Koiwa M, Tajima M, Taguchi E, Uemura R, Yamada S, Kaneko MK, Kato Y, Yamamoto K, Toda M, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K
  • Journal Title: Japanese Journal of Veterinary Research Volume: 68 Issue: 2 Pages: 77-90
  • DOI: 10.14943/jjvr.68.2.77
  • NAID: 120006863178
  • ISSN: 0047-1917
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Suppression of Th1 Response by Inducing TGF-β1 From Regulatory T Cells in Bovine Mycoplasmosis (2020)
  • Author(s): Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Goto Shinya、Okagawa Tomohiro、Ohira Kosuke、Shimakura Honami、Maekawa Naoya、Gondaira Satoshi、Higuchi Hidetoshi、Tajima Motoshi、Hirano Yuki、Kohara Junko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • Journal Title: Frontiers in Veterinary Science Volume: 7 Pages: 2564-2569
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.609443
  • NAID: 120007193553
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 牛の慢性感染症に対する免疫チェックポイント阻害抗体薬の臨床研究 (2021)
  • Author(s): 岡川朋弘
  • Organizer: 第12回動物用ワクチン・バイオ医薬品研究会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 牛白血病ウイルス感染症における免疫抑制受容体TIM-3の発現解析および機能解析 (2020)
  • Author(s): 中村隼人、今内覚、岡川朋弘、佐治木大和、渡慧、神谷可菜、齋藤麻矢、前川直也、村田史郎、大橋和彦
  • Organizer: 第163回日本獣医学会学術集会
• [Remarks] 【プレスリリース】プロスタグランジンE2を介した免疫チェックポイント阻害薬の新たな耐性獲得機構の解明
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2020/12/e2.html