Regulatory mechanism of CAT-tailing by Vms1 and role of an endogenous sequence for RQC

• Project/Area Number: 19K16052
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Izawa Toshiaki 東北大学, 薬学研究科, 助教 (60837871)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: タンパク質品質管理 / リボソーム / RQC / Vms1 / CATテイリング / RQC標的タンパク質 / 新生ポリペプチド鎖 / 品質管理 / ミトコンドリア

Outline of Research at the Start

細胞にはリボソームの異常停止により生じる新生ポリペプチド鎖を分解する品質管理機構（RQC）が備わっている。RQCの破綻はタンパク質の凝集やミトコンドリア機能の破綻を引き起こし、神経変性疾患などの原因ともなる。近年、RQC構成因子であるRqc2による新生ポリペプチド鎖のC末端への複数のAlaとThrの付加（CATテイリング）がタンパク質凝集の原因となることが分かってきた。本研究では、新規RQC因子Vms1によるCATテイリング制御機構の解明を目指す。また、内在性RQC標的タンパク質Trq1の機能解析を行い、RQCがTrq1の発現を制御する生理学的意義の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Aberrant proteins produced by ribosome stalling can be modified by the addition of CAT-tail. However, the molecular mechanism for regulation of CAT-tailing is not well understood. In this study, using yeast cells, I analyzed the regulatory mechanism of CAT-tailing by focusing on a key factor Vms1.
A recent study has demonstrated that yeast cells have a protein that can cause ribosome stalling. However, why yeast cells have preserved such stalling sequence is not well understood. This study aimed to uncover its physiological role.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

異常なタンパク質の蓄積は細胞機能の破綻を引き起こし、様々な疾患の原因にもなる。健康な細胞では通常、異常タンパク質を除去する品質管理機構が備わっており、それにより細胞の恒常性が保たれている。本研究では、最近新たに見つかった品質管理機構であるリボソーム関連品質管理（RQC）の分子機構について、その一端を明らかにした。本研究成果は、将来的に異常タンパク質の蓄積を起因とする疾患の発症機構を理解するための分子基盤になると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis. (2019)
  • Author(s): Su T, Izawa T, Thoms M, Yamashita Y, Cheng J, Berninghausen O, Hartl FU, Inada T, Neupert W, Beckmann R.
  • Journal Title: Nature Volume: 570 Issue: 7762 Pages: 538-542
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1307-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] tRNAエンドヌクレアーゼVms1による新生ポリペプチド鎖の品質管理とミトコンドリア恒常性の維持機構 (2019)
  • Author(s): 井澤俊明
  • Organizer: 第21回日本RNA学会年会
• [Presentation] tRNAエンドヌクレアーゼVms1による新生ポリペプチド鎖の品質管理とミトコンドリア恒常性の維持機構 (2019)
  • Author(s): 井澤俊明
  • Organizer: 日本生化学会東北支部 第85回例会
• [Remarks] 神経変性疾患の発症機構理解に光！ ―細胞をタンパク質の凝集から守る新しい仕組みを解明―
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2019/06/press20190626-03-shinkei.html