| Project/Area Number |
19K16260
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | 痒み / 慢性的な痒み / アストロサイト / 脊髄 / STAT3 / カルシウム / 慢性掻痒 |
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| Outline of Research at the Start |
アストロサイトは、外傷や脳虚血、多発性硬化症、アルツハイマー病などの神経傷害時に主に転写因子STAT3を介して長期的に活性化することで、病態形成や進行・維持に関与する。申請者らの最近の研究から、アストロサイトSTAT3は神経傷害だけでなく末梢炎症でも活性化し、病態の進行・維持に関わることがわかった。しかし、従来活性化の持続時間が短いことが知られているSTAT3がなぜアストロサイトで長期間にわたり持続的に活性化するのかは不明であった。そこで本研究では、アストロサイトSTAT3の持続的活性化機構と病態での役割について、初代培養アストロサイトや慢性掻痒モデルマウスやなどを用いて解明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Spinal astrocyte selective IP3R1 knockdown suppressed persistent STAT3 activation, chronic itch and expression of lipocalin-2 (LCN2), an astrocytic STAT3-dependent factor that is required for chronic itch. IL-6-induced IP3R1-dependent astrocytic Ca2+ responses were long-lasting and involved Ca2+ influx through the TRPC channel. Pharmacologic spinal TRPC inhibition attenuated LCN2 expression and chronic itch. IL-6 expression was upregulated in DRG neurons in a mouse model of chronic itch. DRG neuron-selective IL-6 knockdown also attenuated LCN2 expression and chronic itch.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究によって従来のSTAT3活性化に寄与するシグナルとは異なるカルシウムシグナルとの関連が初めて明らかになったことで，慢性掻痒だけでなく，STAT3の長期的活性化が認められる様々な中枢神経疾患の病態メカニズムのさらなる理解に繋がった。さらに，アストロサイトのSTAT3の長期的活性化には，従来アストロサイトのカルシウムシグナルにおいて重要であると示唆されてきたIP3R2ではなく，IP3R1が選択的に寄与することがわかり，アストロサイトのカルシウムシグナルの新たな一面が明らかになった。
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