糖化ストレスによる精神疾患の発症・重篤化メカニズムの解明

• Project/Area Number: 19K16285
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 46030:Function of nervous system-related
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 干場 義生 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (40780200)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 糖尿病 / うつ病 / 精神疾患 / 多臓器円環 / シナプス / マウス / 併存症 / スパイン

Outline of Research at the Start

うつ病等の精神疾患と糖尿病はいずれも重点対策が必要な5大疾病と位置づけられている。これら2疾病は独立した事象ではなく、双方向性の増悪作用が示唆されており、併存症が問題になっているが、糖尿病がうつ病を増悪させる分子・細胞メカニズムは未解明である。そこで本研究では多臓器円環の観点からこの問題に取り組む。我々が新規に作成した糖尿病－うつ病併存症モデルマウスを用いて、全身性の細胞応答、行動指標、脳内スパイン動態を多軸的・縦断的に測定する。さらに網羅的分子測定により、糖尿病によるうつ病増悪作用の分子メカニズムを探る。網羅的測定で得られた候補分子は阻害剤の脳内直接投与等により、因果関係の解明に挑戦する。

Outline of Annual Research Achievements

うつ病などの精神疾患と糖尿病はいずれも重点対策が必要な5大疾病と位置づけられている。これら2疾病は独立した事象ではなく、双方向性の増悪作用が示唆さ れており、併存症が大きな問題になっている。しかしながら、この問題に取り組む基礎研究者は少なく、糖尿病がうつ病を増悪させる分子・細胞メカニズムは未解明である。そこで本研究では多臓器円環の観点から、末梢組織がいかにして中枢神経系に影響し、うつ病を増悪させるかを検討する。
本研究では新規の"糖尿病-うつ病併存症モデルマウス"を確立した。従来確立されている糖尿病モデルマウス(ストレプトゾトシンモデル)に、内因性うつ病様症状を再現良く誘発することが確立されている慢性拘束ストレスモデルを組み合わせることで新規に"糖尿病-うつ病併存症マウス"を作製した。行動解析や代謝産物解析等の結果、活動量の低下、糞中コルチコステロン濃度の増加等、抑うつ状態を示す指標に各群で統計的有意差があることを見出した。これによりモデル動物の確立は完了したと考えている。
本年度ではさらに病態メカニズムを解明するため、モデルマウスを追加作成し、脳内環境の測定を行った。また、追加行動試験により、糖尿病-うつ病併存症モデルマウスわないの再評価をしたところ、新たに2つの行動試験でうつ病単独モデルマウスと比較してうつ様症状の有意な増悪が見られた。本研究計画は中途であるが、研究代表者の退職のため廃止する。