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Drug discovery research using cyclic dinucleotide derivatives with peptide structures as bioisosteres

Research Project

Project/Area Number 19K16333
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences

Principal Investigator

Tsuji Genichiro  国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 主任研究官 (90786196)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords環状ジヌクレオチド / c-di-GMP / バイオフィルム / STING / アミン / ケミカルバイオロジー / アンタゴニスト / ペプチド / 創薬研究
Outline of Research at the Start

c-di-GMPに代表される環状ジヌクレオチド(CDN)誘導体は、細菌バイオフィルムの形成や細胞壁の代謝、また哺乳類の免疫に関与するタンパク質(STING)に結合し、I型インターフェロン生成を誘導することが明らかとなっている。CDN誘導体は新たな創薬シーズの候補としても注目を集めているが、医薬品として機能させるためには、生体内での分解酵素への耐性獲得や細胞膜透過性の改善などが必要である。そこで本申請研究では「新規CDN誘導体の合成とその機能解明」を目的とし、ペプチド構造を利用したCDN等価体創出のための構造展開を行うことを計画した。

Outline of Final Research Achievements

Cyclic dinucleotides (CDNs) are molecules with a variety of biological activities. In this study, CDN derivatives based on amine molecules have synthesized and evaluated their functions. The introduction of an amine skeleton into the CDN molecule enabled the synthesis of a wide variety of derivatives and can impart functions such as improved resistance to degradative enzymes. Although the activity was not sufficient, the synthesized derivatives showed biofilm formation inhibitory activity against Gram-positive bacteria, and stimulation or inhibition of STING, an immune-related protein in mammals.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

CDNは病原菌のバイオフィルム形成阻害作用やI型インターフェロンの誘導作用など、医薬品としての利用が期待されている。本研究では、アミン構造を利用したCDN誘導体によって、迅速な合成、分解酵素への耐性、また膜透過性の改善など、医薬品として重要な機能の付与が可能であることを示した。この成果は、将来のCDNの医薬品としての応用において有用な知見となると期待される。

Report

(5 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Control of STING Agonistic/Antagonistic Activity Using Amine-Skeleton-Based c-di-GMP Analogues2022

    • Author(s)
      Yanase Yuta、Tsuji Genichiro、Nakamura Miki、Shibata Norihito、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 12 Pages: 6847-6847

    • DOI

      10.3390/ijms23126847

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Discovery of non-proteinogenic amino acids inhibiting biofilm formation by S. aureus and methicillin-resistant S. aureus2021

    • Author(s)
      Ikeda Kentaro、Shoda Takuji、Demizu Yosuke、Tsuji Genichiro
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 48 Pages: 128259-128259

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2021.128259

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Amine skeleton-based c-di-GMP derivatives as biofilm formation inhibitors2021

    • Author(s)
      Ikeda Kentaro、Yanase Yuta、Hayashi Katsuhiko、Hara-Kudo Yukiko、Tsuji Genichiro、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 32 Pages: 127713-127713

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2020.127713

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] In silicoスクリーニングによるSTINGリガンドの効率的探索と機能評価2022

    • Author(s)
      辻 厳一郎、栁瀬 雄太、柴田 識人、出水 庸介
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫系制御を指向した新規STINGリガンドの効率的探索2021

    • Author(s)
      栁瀨 雄太, 池田 健太, 辻 厳一郎, 柴田 識人, 内藤 幹彦, 出水 庸介
    • Organizer
      日本薬学会第141回年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] c-di-GMP誘導体の合成とバイオフィルム形成阻害評価2020

    • Author(s)
      池田健太郎, 栁瀬雄太, 辻厳一郎, 林克彦, 工藤由起子, 出水庸介
    • Organizer
      第34回日本バイオフィルム学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] アミン骨格を有するc-di-GMP誘導体の合成とバイオフィルム形成阻害評価2020

    • Author(s)
      辻 厳一郎, 池田 健太郎, 栁瀨 雄太, 林 克彦, 工藤 由起子, 出水 庸介
    • Organizer
      日本薬学会第141回年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] アミン骨格を利用した環状ジヌクレオチド誘導体の合成とバイオフィルム形成阻害評価2020

    • Author(s)
      池田 健太郎、栁瀨 雄太、辻 厳一郎、林 克彦、菊池 裕、工藤 由起子、出水 庸介
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] STINGを標的としたCDN誘導体の設計と合成2020

    • Author(s)
      栁瀨 雄太、池田 健太郎、辻 厳一郎、柴田 識人、内藤 幹彦、出水 庸介
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 新規環状ジヌクレオチド誘導体の合成とバイオフィルム形成阻害能の評価2019

    • Author(s)
      池田健太郎, 栁瀬雄太, 辻厳一郎, 林克彦, 菊池裕, 工藤由起子, 出水庸介
    • Organizer
      第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] アミン構造を基盤とした環状ジヌクレオチド等価体の創製2019

    • Author(s)
      栁瀨雄太,池田健太郎,辻厳一郎,林克彦,菊池裕,工藤由起子,出水庸介
    • Organizer
      第45回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] アミン骨格を基盤とした環状ジヌクレオチド等価体の合成とバイオフィルム形成阻害能の評価2019

    • Author(s)
      池田健太郎,栁瀨雄太,辻厳一郎,林克彦,菊池裕,出水庸介
    • Organizer
      第63回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report

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Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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