制がん白金二核錯体の輸送機構の解明とオキサリプラチン耐性大腸がんに対する活性評価
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19K16340
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
植村 雅子 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助教 (70511997)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 白金錯体 / 抗がん剤 / 大腸がん / オキサリプラチン耐性 / 細胞内蓄積量 / トランスポーター / 細胞内蓄積 / 耐性がん / 細胞輸送 |
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| Outline of Research at the Start |
部位別がん罹患者数、第一位の大腸がんの治療では、白金製剤を含む複数の薬剤を用いる多剤併用療法が実施される。しかし、白金製剤に対して耐性を示すがんの出現が治療の選択肢を狭めている。本研究で扱うテトラゾラト架橋白金(II)二核鎖体は、新奇構造を有する白金化合物である。本鎖体は、動物実験において、大腸がんに効果があることが明らかにされている。その効果には、本鎖体が、がん細胞内へ高効率に蓄積されることが寄与することが示唆されているが、その機構については明らかにされていない。本研究では、本鎖体の細胞内への蓄積に関する機構を明らかにし、白金製剤耐性がんにも有効な次世代白金製剤の創製を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、テトラゾラト架橋白金(II)二核錯体（テトラゾラト架橋錯体）の細胞内蓄積に関与するトランスポーターを同定することで、テトラゾラト架橋錯体の作用機序の一端を解明し、大腸がん治療薬オキサリプラチンに対して耐性を示すがんにも有効なテトラゾラト架橋錯体の創出へ寄与することを目的とする。
オキサリプラチンを長期反復暴露した大腸がん細胞のシングルセルクローニングによって、複数のオキサリプラチン耐性ヒト大腸がん HCT116 細胞株（HCT116R細胞株）を樹立した。前年度までに、その一つの細胞株において、テトラゾラト架橋錯体のリード化合物5-H-Yは、オキサリプラチンに交叉耐性を示すことが明らかになった。本細胞株においては、5-H-Yの細胞内蓄積量が有意に減少することも確認された。一方で、本年度は別のHCT116R細胞株を用いてin vitro細胞増殖抑制活性を調べた結果、5-H-Yはオキサリプラチン耐性を克服することが分かった。複数の5-H-Yの誘導体についてもin vitro細胞増殖抑制活性を調べた結果、特にエステル基導入による誘導体化がオキサリプラチン耐性がんに有効であることが示唆された。
競合阻害物質を用いて細胞内蓄積量の変化を調べた結果、5-H-Yの細胞内／外への輸送に、それぞれ有機カチオントランスポーター（OCT）／Na, K-ATPaseが関与していることが分かった。本年度は、OCTのアイソフォームの同定を行うために、realtime RT-PCR法によってmRNA量を測定したが、発現量が少なく同定に至らなかった。また、二次元電気泳動ディファレンシャル・ディスプレイ解析結果について精査したところ、HCT116細胞およびHCT116R細胞間で新たな6つのトランスポーターの発現が増加していることが明らかになった。
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Report
(5 results)
Research Products
(15 results)
