| Project/Area Number |
19K16396
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | NBP1 / ノビレチン / 心不全 / p300 / アセチル化 / 心肥大 / GATA4 / アセチル化活性 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者はノビレチンが心肥大を抑制し、心不全の進行を改善させる作用を有することを見出した。本申請課題では、ノビレチンの心筋細胞肥大抑制効果の詳細な分子メカニズムを明らかにすることを目的とする。ノビレチンの作用機序を解明することで、併用可能な薬物の推測、副作用の予測といった展開医療研究だけでなく、ノビレチンをリード化合物とした新規心不全治療薬の開発が可能となる。安価で安全性が確認された天然物を用いた治療法が確立されれば、医療費の削減に大いに貢献し、健康長寿につながると考えられる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Pulldown assay demonstrated that nobiletin directly interacted with recombinant NBP1. In vitro enzyme assay showed that NOB enhanced NBP1 activity. NBP1 knockdown failed to exhibit NOB-mediated anti-hypertrophic effects. NBP1-KO mice and WT mice with TAC were divided into two groups: NOB (20 mg/kg/day) and vehicle. Oral administration was repeated for 6 weeks. NOB significantly improved TAC-induced cardiac hypertrophy, systolic dysfunction and increases in HW/BW ratio, myocardial cell hypertrophy, and mRNA levels of ANF and β-MHC in WT mice but not in NBP1-KO mice. IP-WB using HEK293T cells showed that NBP1 were associated with p300 and decreased its auto-acetylation, p300/GATA4-dependent promoter activity, and p300-mediated GATA4 acetylation. NBP1 decreased the post-transcriptional modification at activation loop motif of p300. These findings suggest that NBP1 is required to exhibit therapeutic potency of nobiletin for heart failure through the inhibition of p300 activity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ノビレチンは生活習慣病、ガン、アレルギー疾患、認知症、アルツハイマー病といった疾患に有効な作用を有している。これらの報告ではノビレチンの標的因子としてERK1/2やAMPKが関与している。ERK1/2やAMPKは162個のノビレチン標的候補因子の中に含まれてはいた。申請者が見出したNBP1はノビレチンにより活性が制御されており、心不全の進行との関与が示唆する成果が得られた。今後、ノビレチンの心不全進行抑制作用の詳細な作用機序の解明がなされれば、ノビレチンを用いた心不全病態に対するより根本的な新たな治療法の開発に繋がることが期待される。
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