Elucidation of the mechanisms of cardiac dysfunction caused by cancer cachexia and establishment of novel therapeutic strategies

• Project/Area Number: 19K16497
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 48020:Physiology-related
• Research Institution: Jikei University School of Medicine (2020-2021); National Cancer Center Japan (2019)
• Principal Investigator: Nonaka Miki 東京慈恵会医科大学, 医学部, 特任講師 (60758077)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: がん悪液質 / 腫瘍循環器学 / Onco-Cardiology / 心機能障害 / Cardio-Oncology

Outline of Research at the Start

がん領域における心機能評価は、がん治療で得られるベネフィットが心機能低下を上回ると考えられていたため、これまで考慮されてこなかった。しかしがんサバイバーの増加に伴い、心機能の低下はがん患者の著しいQOL低下を招き、生命予後を左右することから、その解決は急務となった。従って、本研究ではがん悪液質時におこる心機能障害の分子機構の解明とその治療開発について、心不全治療に使用されているアンジオテンシンⅡ（AngⅡ）受容体阻害薬（ARB）とAng変換酵素阻害薬（ACEI）が新規治療法となる可能性について解析を行うことを目的とする。さらに血中AngⅡが悪液質のバイオマーカーになり得るかも併せて検討する。

Outline of Final Research Achievements

We have established a novel murine model of cancer cachexia, which represents impaired myocardial function in addition to anorexia and loss of weight and fat-free mass, which are similar to those observed in cancer cachexia patients. By using this model, we evaluated the effects of cachexia on cardiac function and investigated the therapeutic effects of angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor blocker (ARB). Microarray analysis revealed that the expression of gene “X”, which is an enzyme belonging to E3 ubiquitin ligase family, wich has not been reported to be related to skeletal muscular atrophy, increased in the myocardium of cachexia mice. Our study demostrated that ACEI and ARB didn't improve cachexia. The gene“X”may be one of key factors, which are associated with myocardial atrophy and cardiac dysfunction on cancer cachexia. The pathway mediated by the gene“X”is currently being further analyzed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒトに奏効する抗がん剤やがん悪液質改善薬の開発の困難さは、非臨床試験での薬効評価にあたり、単一のがん細胞に由来するがん細胞株およびがん株細胞移植動物を用いてきたことにある。これらのモデルは臨床予測が極めて低いことが指摘されており、臨床で認められるような副作用の評価は困難であり、腫瘍循環器学分野の問題解決の糸口もモデルの開発が大きく関与していると考えられる。本研究課題ではヒトと類似したがん悪液質モデルを使用し、心機能低下に遺伝子Xが関与していることを明らかにした。今後は遺伝子Xの経路をより詳細に検討し、遺伝子Xをターゲットとした治療薬の開発を目指し、がん悪液質患者のQOL向上を目指したい。

Research Products

• [Journal Article] Ketamine improves desensitization of μ-opioid receptor induced by repeated treatment with fentanyl but not morphine. (2022)
  • Author(s): Mizobuchi Y, Miyano K, Manabe S, Uezono E, Komatsu A, Kuroda Y, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Uezono Y, Morimatsu, H.
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Issue: 3 Pages: 426-426
  • DOI: 10.3390/biom12030426
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel opioid analgesics for the development of transdermal opioid patches that possess morphine-like pharmacological profiles rather than fentanyl: possible opioid switching alternatives among patch formula. (2022)
  • Author(s): 2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • Journal Title: Anesth Analg Volume: 134 Issue: 5 Pages: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000005954
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intravenous administration of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue and umbilical cord improves neuropathic pain via suppression of neuronal damage and anti-inflammatory actions (2022)
  • Author(s): 3.Miyano K, Ikehata M, Ohshima K, Yoshida Y, Nose Y, Yoshihara S, Oki K, Shiraishi S, Uzu M, Nonaka M, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 17 Issue: 2 Pages: e0262892-e0262892
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262892
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Japanese herbal medicine Hangeshashinto induces oral keratinocyte migration by mediating the expression of CXCL12 through the activation of extracellular signal-regulated kinase. (2022)
  • Author(s): Miyano K, Hasegawa S, Asai N, Uzu M, Yatsuoka W, Ueno T, Nonaka M, Fujii H, Uezono Y.
  • Journal Title: Front Pharmacol Volume: 12 Pages: 695039-695039
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.695039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NRSF- GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Homeostasis (2022)
  • Author(s): Inazumi Hideaki、Kuwahara Koichiro、Nakagawa Yasuaki、et al.
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 130 Issue: 2 Pages: 234-248
  • DOI: 10.1161/circresaha.121.318898
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In Vitro Analyses of Spinach-Derived Opioid Peptides, Rubiscolins: Receptor Selectivity and Intracellular Activities through G Protein- andβ-Arrestin-Mediated Pathways. (2021)
  • Author(s): Karasawa Y, Miyano K, Fujii H, Mizuguchi T, Kuroda Y, Nonaka M, Komatsu A, Ohshima K, Yamaguchi M, Yamaguchi K, Iseki1 M, Uezono Y, Hayashida M
  • Journal Title: Molecules Volume: 26 Issue: 19 Pages: 6079-6079
  • DOI: 10.3390/molecules26196079
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxytocin is a positive allosteric modulator of κ-opioid receptors but not δ-opioid receptors in the G-protein signaling pathway. (2021)
  • Author(s): Miyano K, Yoshida Y, Hirayama S, Takahashi H, Ono H, Meguro Y, Manabe S, Komatsu A, Nonaka M, Mizuguchi T, Fujii H, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • Journal Title: Cells Volume: 10 Issue: 10 Pages: 2651-2651
  • DOI: 10.3390/cells10102651
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of endothelin A receptor by a novel, selective receptor antagonist enhances morphine-induced analgesia: Possible functional interaction of dimerized endothelin A and μ-opioid receptors. Biomed Pharmacother. (2021)
  • Author(s): Kuroda Y, Nonaka M, Kamikubo Y, Ogawa H, Murayama T, Kurebayashi N, Sakairi H, Miyano K, Komatsu A, Dodo T, Nakano-Ito K, Yamaguchi K, Sakurai T, Iseki M, Hayashida M, Uezono Y
  • Journal Title: Biomed Pharmacother. Volume: 141 Pages: 111800-111800
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111800
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer treatment-related cardiovascular disease: current status and future research priorities. (2021)
  • Author(s): Nonaka M, Hosoda H, Uezono Y.
  • Journal Title: Biochem Pharmacol Volume: 190 Pages: 114599-114599
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114599
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel method for evaluating activity of transient receptor potential channels using a cellular dielectric spectroscopy (2020)
  • Author(s): Miyano Kanako、Ohbuchi Katsuya、Sudo Yuka、Minami Kouichiro、Yokoyama Toru、Yamamoto Masahiro、Uzu Miaki、Nonaka Miki、Shiraishi Seiji、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 143 Issue: 4 Pages: 320-324
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.05.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The G Protein Signal-Biased Compound TRV130; Structures, Its Site of Action and Clinical Studies (2020)
  • Author(s): Miyano Kanako、Manabe Sei、Komatsu Akane、Fujii Yuriko、Mizobuchi Yusuke、Uezono Eiko、Ohshima Kaori、Nonaka Miki、Kuroda Yui、Narita Minoru、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Current Topics in Medicinal Chemistry Volume: 20 Issue: 31 Pages: 2822-2829
  • DOI: 10.2174/1568026620999201027224229
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardio-oncology — elucidation of the mechanism of cardiac dysfunction caused by cancer therapy and cancer cachexia (2020)
  • Author(s): Nonaka Miki、Ueno Susumu、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 155 Issue: 3 Pages: 165-170
  • DOI: 10.1254/fpj.19123
  • NAID: 130007839006
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がんサバイバーのQOL向上に資するOnco-Cardiology研究 (2020)
  • Author(s): 野中美希, 上園保仁
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 273 Pages: 493-497
• [Journal Article] The Japanese herbal medicine Hangeshashinto enhances oral keratinocyte migration to facilitate healing of chemotherapy-induced oral ulcerative mucositis. (2020)
  • Author(s): 103.Miyano, K., Eto, M., Hitomi, S., Matsumoto, T., Hasegawa, S., Hirano, A., Nagabuchi, K., Asai, N., Uzu, M., Nonaka, M., Omiya, Y., Kaneko, A., Ono, K., Fujii, H., Higami, Y., Kono, T., Uezono, Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 625-625
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57192-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Japanese Herbal Medicine Ninjinyoeito Mediates Its Orexigenic Properties Partially by Activating Orexin 1 Receptors (2020)
  • Author(s): Miyano Kanako、Ohshima Kaori、Suzuki Nozomi、Furuya Saho、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Higami Yoshikazu、Yoshizawa Kazumi、Fujii Hideaki、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: Frontiers in Nutrition Volume: 7 Pages: 5-5
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Morimatsu, H. Possible biased analgesic of hydromorphone through the G protein- over β-arrestin-mediated pathway: cAMP, CellKeyTM, and receptor internalization analyses. (2019)
  • Author(s): 98.Manabe, S., Miyano, K., Fujii, Y., Ohshima, K., Yoshida, Y., Nonaka, M., Uzu, M., Matsuoka, Y., Sato, T., Uezono, Y.
  • Journal Title: J Pharmcol Sci. Volume: 140 Pages: 171-177
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Carboplatin Enhances the Activity of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 through the Cyclic AMP-Protein Kinase A-A-Kinase Anchoring Protein (AKAP) Pathways (2019)
  • Author(s): Miyano Kanako、Shiraishi Seiji、Minami Koichiro、Sudo Yuka、Suzuki Masami、Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Nonaka Miki、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 13 Pages: 3271-3271
  • DOI: 10.3390/ijms20133271
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] がん悪液質性心機能障害に対する自発運動による治療効果の検討：Cardio-oncologyの観点からのアプローチ． (2022)
  • Author(s): 野中美希、上野晋、柿木亮、岸田昭世、呉林なごみ、村山尚、宮野加奈子、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁．
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 5As2胃がん細胞播種がん悪液質モデルにおける白血病阻止因子（LIF）による骨格筋委縮作用：C2C12骨格筋細胞を用いた解析． (2022)
  • Author(s): 西建也、野中美希、宮野加奈子、上園保仁．
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] がん患者における心機能低下のメカニズム―がん悪液質モデルマウスを用いた基礎的検討―． (2021)
  • Author(s): 野中美希、上野晋、上園保仁．
  • Organizer: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会（シンポジウム：Onco-cardiology研究）
• [Presentation] 回し車を用いた自発運動負荷によるがん悪液質性心機能障害に対する治療効果の検討． (2021)
  • Author(s): 野中美希、上野晋、柿木亮、岸田昭世、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁．
  • Organizer: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [Presentation] 多成分がマルチターゲットに作用することで総合作用を発揮する漢方薬：経験知で創製された漢方薬を作用機序解明に基づき新たな処方へと導くために． (2021)
  • Author(s): 上園保仁、野中美希．
  • Organizer: 第74回日本自律神経学会総会
• [Presentation] 回し車を用いた運動によるがん悪液質の治療効果の検討：Cardio-oncologyの観点からのアプローチ． (2021)
  • Author(s): 野中美希、上園保仁．
  • Organizer: 第74回日本自律神経学会総会
• [Presentation] 加味帰脾湯はTREK-1 K＋チャネル阻害を通してオキシトシンニューロンを活性化する：TREK-1チャネル発現細胞を用いて． (2021)
  • Author(s): 坂本雅裕、野中美希、上園保仁．
  • Organizer: 第74回日本自律神経学会総会
• [Presentation] がん悪液質モデルマウスの心機能障害は回し車を用いた自発運動負荷により改善する (2020)
  • Author(s): 野中美希、上野晋、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁
  • Organizer: 第3回日本腫瘍循環器学会
• [Presentation] Voluntary wheel running improves cardiac dysfunction associated with cancer cachexia using a novel cachexic mice model (2020)
  • Author(s): Miki Nonaka, Kaori Ohshima, Yasuhito Uezono
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規エンドセリン A受容体拮抗薬によるオピオイドの鎮痛増強作用のメカニズムの解析 (2020)
  • Author(s): 黒田 唯、野中 美希、宮野 加奈子、小松 茜、稲田 英一、上園 保仁
  • Organizer: 第67回日本麻酔科学会
• [Presentation] 新規エンドセリンA受容体拮抗薬は疼痛下で起こるモルヒネの減弱作用を改善する (2020)
  • Author(s): 黒田 唯、野中 美希、宮野 加奈子、上園 瑛子、藤井 百合子、溝渕 有助、上園 保仁
  • Organizer: 第54回日本ペインクリニック学会
• [Presentation] エンドセリンA受容体を介した疼痛メカニズムの解明とその拮抗薬の新規鎮痛薬としての開発の可能性の検討 (2020)
  • Author(s): 黒田唯、野中美希、小松茜、上園瑛子、溝渕有助、上園保仁、山口敬介、井関雅子
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
• [Presentation] サケ・マグロ胃抽出グレリンおよびデスアシルグレリンを利用した抗がん剤による心毒性緩和薬の開発を目指して (2020)
  • Author(s): 川島 都司樹, 野中 美希, 木原 稔, 片山 秀和, 大島 佳織, 宮野 加奈子, 吉澤 一巳, 上園 保仁
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] がん悪液質によって起こる心機能障害は自発運動により改善する (2020)
  • Author(s): 野中 美希、上野 晋、柿木 亮、呉林 なごみ、村山 尚、宮野 加奈子、寺脇 潔、櫻井 隆、上園 保仁
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Voluntary wheel running improves cardiac dysfunction associated with cancer cachexia induced by human stomach cancer cell line 85As2 (2020)
  • Author(s): Nonaka M, Ueno S, Kakigi R, Kurebayashi N, Murayama T, Miyano K, Terawaki K, Sakurai T, Uezono Y.
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Analysis of therapeutic effects of the Japanese herbal medicine ninjinyoeito on oxidative stress-induced cardiotoxicity with in vitro experimental system (2020)
  • Author(s): Kawashima T, Nonaka M, Ohshima K, Yoshida Y, Miyano K, Higami Y, Yoshizawa K, Uezono Y.
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Possibility of exercise therapy as a new treatment for cancer patients with cardiac dysfunction by cachexia. (2019)
  • Author(s): Nonaka, M., Ueno, S., Kakigi, R., Kurebayashi, N., Murayama, T., Terawaki, K., Sakurai, T., Uezono, Y.
  • Organizer: The 50th NIPS International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん患者に起こる心機能障害発現メカニズムの解明：腫瘍循環器学の観点から (2019)
  • Author(s): 野中美希、上野晋、上園保仁.
  • Organizer: 第46回日本毒性学会学術集会 シンポジウム心毒性研究の最前線
• [Presentation] 漢方薬半夏瀉心湯のヒト口腔ケラチノサイト損傷治癒作用のメカニズム解明－がん患者の口内炎克服を目指して― (2019)
  • Author(s): 長谷川誠哉、宮野加奈子、野中美希、宇津美秋、吉田有輝、大宮雄司、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁．
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] 漢方薬人参養栄湯による食欲中枢シグナルを形成するグレリン受容体、ニューロペプチドY受容体およびオレキシン受容体への効果解析 (2019)
  • Author(s): 鈴木希、大島佳織、宮野加奈子、川島都司樹、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁.
  • Organizer: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [Presentation] がん悪液質による心機能障害は自発運動により改善される (2019)
  • Author(s): 野中美希、上野晋、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁.
  • Organizer: 第2回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [Presentation] がん悪液質性心機能障害に対する自発運動による治療効果の検討． (2019)
  • Author(s): 野中美希、大島佳織、寺脇潔、宮野加奈子、上園保仁.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 漢方薬人参養栄湯の食思促進作用に関する脳内受容体の関与についての薬理学的解析 (2019)
  • Author(s): 大島佳織、鈴木希、宮野加奈子、野中美希、吉澤一巳、上園保仁．
  • Organizer: 第141回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] オキシトシンはμおよびκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator (PAM)として作用する (2019)
  • Author(s): 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第141回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] がん患者の機能障害に対する職場での運動療法の確立を目指したがん悪液質モデルマウスに対する運動負荷の効果 (2019)
  • Author(s): 上野晋、野中美希、後藤元秀、上園保仁．
  • Organizer: 第37回産業医科大学学会総会
• [Presentation] 経皮吸収性を有する新規オピオイド製剤開発に向けた、各オピオイド受容体発現細胞を用いた基礎実験 (2019)
  • Author(s): 小松茜、真鍋星、宮野加奈子、中山大輔、大島佳織、吉田有輝、野中美希、黒田唯、溝渕有助、上園瑛子、上園保仁．
  • Organizer: 第72回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 新規エンドセリン A受容体拮抗薬によるμオピオイド受容体を介したモルヒネの鎮痛増強作用メカニズムの解析 (2019)
  • Author(s): 黒田唯、野中美希、村山尚、呉林なごみ、小川治夫、小松茜、宮野加奈子、櫻井隆、上園保仁．
  • Organizer: 第72回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] オキシトシンはκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator（PAM）として作用する (2019)
  • Author(s): 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • Organizer: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会
• [Presentation] 漢方薬人参養栄湯の食欲促進作用の薬理学的解析：食欲促進受容体への作用解析を中心に (2019)
  • Author(s): 大島佳織、鈴木希、宮野加奈子、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁．
  • Organizer: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会