| Project/Area Number |
19K16501
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
Ando Fumiaki 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座助教 (80804559)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | protein kinase A / AKAPs / 肥満症 / 結合阻害 / Protein Kinase A / AKAP / 褐色脂肪細胞 / Protein Kinase A (PKA) / 抗肥満薬 / AKAPs-PKA結合阻害 |
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| Outline of Research at the Start |
日本をはじめとする先進諸国は飽食の時代を迎え、容易に肥満や生活習慣病を患う脅威にさらされている。肥満は種々の疾患の危険因子であり早期に治療介入することが望ましいが、一方で汎用可能な治療薬は無いのが現状である。脂肪細胞においては、Protein Kinase A (PKA)シグナル伝達系は中性脂肪の分解や抗肥満作用を担う。本研究では、PKAに直接作用する新しい創薬基盤を構築し、肥満症の治療法開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We focused on direct protein kinase A (PKA) activators as a novel therapeutic target for obesity. In kidneys, vasopressin / cAMP / PKA / AQP2 water channels signaling pathway regulates water homeostasis. A low molecular weight compound FMP-API-1/27 dissociates the binding between PKA and its anchoring proteins (AKAPs) and then directly activates PKA in renal collecting ducts. Compounds with similar structures to FMP-API-1/27 did not activate PKA in the kidneys, but they increased the PKA activity in brown adipose tissue. As a result, they had anti-obesity effects and also improved glucose intolerance.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肥満は種々の疾患の危険因子であり早期に治療介入することが望ましいが、一方で汎用可能な治療薬は無いのが現状である。褐色脂肪細胞には、PKAが関わるシグナルとしてカテコラミン/cAMP/PKA/UCP1シグナル伝達系があり、熱産生効果があることから抗肥満の標的となっている。抗肥満薬としてβ3受容体アゴニスト（ミラベグロン）が着目されてきたが、心臓のβ1受容体にも作用し心拍や血圧を上昇させるため長期服用への障壁となっている。開発した化合物は、ミラベグロンとは対照的に心拍や血圧に影響なく脂肪のPKAを選択的に活性化し、抗肥満効果を発揮することから治療候補薬として有望である。
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