HMGB-1/HRGの腫瘍血管新生機序解明による新規治療薬開発のための基礎研究

• Project/Area Number: 19K16507
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 山崎 由衣 近畿大学, 医学部, 助教 (50761970)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 血管新生 / エンドサイトーシス / AGEs / がん / DAMPs / HMGB1 / HRG

Outline of Research at the Start

がん病態では、血管が過剰に新生することで、がんの増大を促進することが知られている。そのため、がんにおける血管新生機序の解明や、新規血管新生抑制薬の開発が重要とされている。本研究では、血管新生とかかわりが深いことが報告されているHMGB1およびHRGといった内因性の免疫応答調節因子に着目しており、これらがマクロファージを介してがんにおける血管新生促進に関与していると仮説した。そこで、マウス由来マクロファージ様細胞株やマウス由来内皮細胞株などを用いて、HMGB1およびHRGによる血管新生促進機序の解明および、抗HMGB1抗体、HRGの新規血管新生抑制薬としての可能性の検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

がんなどの疾患において、異常な血管新生が病態の悪化に繋がることから、本研究課題では“血管新生阻害薬の創薬の基礎的検討”を目的として研究を行った。我々は、内因性の免疫調節因子である damaged assosiated molecular patterns (DAMPs) に着目しており、これはがんの進展および血管新生と関連することが知られている。DAMPs の中でも、糖尿病や加齢によって増加し、あらゆる疾患との関連が報告されている advanced glycation end products (AGEs) に焦点を当てて検討を行い、以下の結果を得た。
in vitro 実験系において、AGEsの血管新生促進効果が示された。また、これらAGEsは血管内皮細胞にエンドサイトーシスを介して細胞内へ取り込まれており、このエンドサイトーシスには、スカベンジャー受容体であるCD163、CD36、LOX-1が関与することが示唆された。興味深いことに、エンドサイトーシス阻害剤またはCD163、CD36、LOX-1中和抗体カクテルの処置によって血管新生が抑制されたことから、AGEsが内皮細胞にエンドサイトーシスによって取り込まれることで血管新生を促進していることが明らかとなった。さらに、AGEsによる異常な血管新生を阻害する食物由来成分を見出した。
以上、AGEs による血管新生促進機序の一部を明らかとし、異常な血管新生を抑制することが可能な阻害剤も見出した。このことから、我々の“血管新生阻害薬の創薬の基礎的検討”という目的は果たされたと考えられる。特に、食物由来成分を血管新生阻害薬の候補分子として見出したことは非常に有意義であり、今後の創薬研究に大きく寄与すると考えられる。本研究成果は現在、論文投稿準備中である。

Research Products

• [Presentation] Advanced glycation end productsによる血管新生促進機序に対するエンドサイトーシスの関与 (2019)
  • Author(s): 山﨑由衣、西中崇、丹羽淳子、森秀治、和氣秀徳、劉克約、西堀正洋、高橋英夫
  • Organizer: 第135回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] Advanced glycation end productsの血管新生機序への関与の解明 (2019)
  • Author(s): 山﨑由衣、西中崇、丹羽淳子、森秀治、和氣秀徳、劉克約、西堀正洋、高橋英夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] マクロファージによる終末糖化産物の貪食 (2019)
  • Author(s): 濱崎 真一, 山﨑 由衣, 北浦 淳寛, 西中 崇, 丹羽 淳子, 西堀 正洋, 森 秀治, 中尾 慎一, 髙橋 英夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] 線維芽細胞増殖因子(FGF)は脳卒中発症後の回復過程において骨髄ニッチリモデリングを促進する (2019)
  • Author(s): 丹羽 淳子, 赤星 保光, 西中 崇, 山﨑 由衣, 髙橋 英夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] マクロファージにおけるscavenger receptors-1 class A を介した終末糖化産物の取り込み (2019)
  • Author(s): 西中 崇, 山﨑 由衣, 丹羽 淳子, 森 秀治, 和氣 秀徳, 西堀 正洋, 髙橋 英夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Remarks] 近畿大学医学部薬理学教室 HP
  • URL: http://www.med.kindai.ac.jp/pharma/