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The effect of RNA binding proteins on regulatory mechanisms of anti-fibrotic and anti-inflammatory miRNA biogenesis

Research Project

Project/Area Number 19K16523
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
Research InstitutionKochi University

Principal Investigator

Higuchi Takuma  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (10754567)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsmiRNA / RNA結合タンパク質 / NF90 / NASH / 線維化 / 炎症 / NF45 / 臓器特異的ノックアウトマウス / 非アルコール性脂肪肝炎 / マイクロRNA
Outline of Research at the Start

機能性小分子RNAであるマイクロRNA(miRNA)の中には抗線維化・抗炎症作用を持つものが存在し、当該miRNAの産生低下は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)等の線維化・炎症を伴う疾患の発症および増悪化を引き起こす。一方、我々はNASHモデルマウスの肝臓においてmiRNAの生合成を抑制するRNA結合タンパク質複合体「NF90-NF45」の発現が顕著に増加していることを見出している。本研究では肝臓特異的NF90-NF45欠損マウスおよび培養細胞系を用いて、NF90-NF45の発現増加が抗線維化・抗炎症性miRNAの産生阻害を介してNASHの発症・増悪化に寄与するか否かを検証する。

Outline of Final Research Achievements

NF90-NF45, a complex of RNA binding proteins (RBPs), suppresses multiple miRNA biogenesis. We found that expression levels of NF90-NF45 were elevated in the liver of Non-alcoholic state hepatitis (NASH) model mice. However, the influence of NF90-NF45 on fibrosis and inflammation of the liver under NASH is still unclear. In this study, we found the possibility that NF90-NF45 induced suppression of anti-fibrotic miRNA (miR-483-5p) production, leading to up-regulation of Timp2, which is a metalloproteinase inhibitor and direct target of miR-483-5p, resulting in liver fibrosis. Moreover, we generated liver-specific NF90 deficient mice. To confirm the RBPs-miRNA-fibrosis axis, we are attempting to analyze the fibrosis and inflammation of the liver in this mouse by immunohistochemistry, biochemical blood test, and glucose tolerance test.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

非アルコール性の脂肪肝疾患の一つであるNASHは、肝硬変や肝細胞がんへと進行することから予後不良であるが、現時点でNASHに対する治療法は十分に確立されていない。加えて、NASHの発症・増悪化を司る肝炎・肝線維化進展の制御メカニズムについても不明な点が多く残されている。本研究結果から、NASHモデルマウス肝臓におけるNF90-NF45の発現増加がmiRNAの産生抑制を介して肝臓の線維化を制御する可能性が見出された。本研究成果はNASHに対する新規治療法開発の礎となることが期待される。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Institute of Human Genetics/University of Montpellier(フランス)

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  • [Journal Article] Characteristic analysis of a secondary structure of primary microRNA bound to a double-strand RNA-binding protein, NF902021

    • Author(s)
      Higuchi Takuma、Kiernan Rosemary、Sakamoto Shuji
    • Journal Title

      Electrophoresis Letters

      Volume: 65 Issue: 1 Pages: 13-16

    • DOI

      10.2198/electroph.65.13

    • NAID

      130008048996

    • ISSN
      2189-2628, 2189-2636
    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] YAF2-Mediated YY1-Sirtuin6 Interactions Responsible for Mitochondrial Downregulation in Aging Tunicates2021

    • Author(s)
      Kawamura Kaz、Higuchi Takuma、Fujiwara Shigeki
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 41 Issue: 7

    • DOI

      10.1128/mcb.00047-21

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NF90 modulates processing of a subset of human pri-miRNAs2020

    • Author(s)
      Giuseppa Grasso, Takuma Higuchi, Victor Mac, Jerome Barbier, Marion Helsmoortel, Claudio Lorenzi, Gabriel Sanchez, Maxime Bello, William Ritchie, Shuji Sakamoto, Rosemary Kiernan.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research.

      Volume: 48 Issue: 12 Pages: 6874-6888

    • DOI

      10.1093/nar/gkaa386

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Candidate plasticity gene 16 mediates suppression of insulin gene expression in rat insulinoma INS-1 cells under glucotoxic conditions.2019

    • Author(s)
      Nakane T, Ido A, Higuchi T, Todaka H, Morisawa K, Nagamine T, Fukunaga K, Sakamoto S, Murao K, Sugiyama Y.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 512 Issue: 2 Pages: 189-195

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.03.036

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  • [Presentation] 認知症治療薬ドネペジルはSigma1受容体を介して筋再生を促進する2022

    • Author(s)
      戸高寛、有川幹彦、野口達哉、市川厚、樋口琢磨、坂本修士、佐藤隆幸
    • Organizer
      第30回 日本病態生理学会大会
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  • [Presentation] 二本鎖RNA結合タンパク質(RBP)による筋分化制御因子MyoDの転写活性化2021

    • Author(s)
      坂本修士、樋口琢磨、古株彰一、藤田浩志、池恩燮、森澤啓子、絹川勝晶、戸高寛、松川和嗣、杉山康憲、 津田雅之
    • Organizer
      第44回 日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 二本鎖RNA結合タンパク質が結合するマイクロRNA初期転写産物の構造的特徴の解析2020

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      樋口 琢磨、坂本 修士
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      第70回日本電気泳動学会シンポジウム
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  • [Presentation] RNA結合タンパク質による腫瘍血管新生の新規分子メカニズムの探索2020

    • Author(s)
      藤田 浩志、樋口 琢磨、森澤 啓子、Sylvia Lai, 山口 輝, 坂本 修士
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      第61回日本生化学会 中国・四国支部例会
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  • [Presentation] マイクロRNAの機構を介した骨格筋の細胞融合及び成熟化の新規制御機構2020

    • Author(s)
      坂本 修士、山口 輝、森澤 啓子、樋口 琢磨、Lai Sylvia、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎モデルマウスの肝臓において発現増加する二本鎖RNA結合タンパク質NF90の機能解析2019

    • Author(s)
      樋口琢磨, 宗景玄祐, 矢生健一, 森澤啓子, Sylvia Lai, 山口輝, 藤田浩志, 津田雅之,小野正文, 坂本修士
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      第60回日本生化学会中国四国支部例会
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  • [Presentation] 筋分化過程の筋芽細胞における二本鎖RNA結合タンパク質の関与2019

    • Author(s)
      坂本修士, 山口輝, 樋口琢磨, 森澤啓子, Sylvia Lai, 戸高寛, 池恩燮, 藤田浩志, 杉山康憲, 津田雅之
    • Organizer
      第60回日本生化学会中国四国支部例会
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  • [Presentation] 骨格筋の細胞融合及び成熟化におけるRNA結合タンパク質の役割の解明2019

    • Author(s)
      坂本修士, 山口輝, 森澤啓子, 樋口琢磨, 戸高寛, Sylvia Lai, 池恩燮, 藤田浩志, 杉山康憲, 松川和嗣, 津田雅之
    • Organizer
      日本筋学会 第5回学術集会
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  • [Presentation] 骨格筋の分化・成熟化における細胞融合促進因子の新たな発現制御機構2019

    • Author(s)
      坂本修士, 山口輝, 樋口琢磨, 森澤啓子, 戸高寛, Sylvia Lai, 池恩燮, 藤田浩志, 杉山康憲, 松川和嗣, 津田雅之
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] Sylvia Lai, 樋口琢磨, 森澤啓子, 片岡佐誉, 藤田浩志, 山口輝, 坂本修士2019

    • Author(s)
      肝がん細胞の増殖に関与する新たなRBP/miRNAパスウェイの解明
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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      2019 Research-status Report
  • [Remarks] 高知大学 総合研究センター 生命・機能物質部門 生体機能解析 分子生物学教室 ホームページ

    • URL

      http://www.kochi-u.ac.jp/kms/ct_mrc/academic/

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  • [Remarks] 高知大学 総合研究センター 生命・機能物質部門 生体機能解析分野 分子生物学教室 ホームページ

    • URL

      http://www.kochi-ms.ac.jp/~ct_mrc/academic/index.html

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Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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