ミトコンドリア動態に着目した心臓の生理的・病的老化の共通基盤の解明
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19K16527
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Jichi Medical University (2021)
Tokyo University of Pharmacy and Life Science (2019) |
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Principal Investigator |
徳山 剛士 自治医科大学, 医学部, ポスト・ドクター (30808093)
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| Project Period (FY) |
2021-03-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | MITOL / MARCH5 / Drp1 / ミトコンドリア / 心筋梗塞 / MITOL / 心疾患 / MITOL/MARCH5 |
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| Outline of Research at the Start |
ミトコンドリアは個体の寿命、臓器の機能を維持する上で非常に重要な細胞内小器官である。所属研究室はミトコンドリアに局在するユビキチンリガーゼMITOLを発見した。心臓におけるMITOLの機能を解析したところ、ミトコンドリア動態が組織老化の基盤を制御している可能性を見出した。本研究は、心臓におけるMITOLの存在意義を解明し、『老化』の基盤メカニズムを明らかにすることを目的とする。具体的には、心臓におけるMITOLの重要性と、生理的・病的老化にともなうMITOLの運命・機能の解析から、心臓の組織老化を中心的に駆動するミトコンドリア動態の存在意義とその分子機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
個体の生命や臓器の機能を維持する上で重要なオルガネラであるミトコンドリアは、自身の形を分裂・融合させることでその機能を維持している。ミトコンドリアの過剰な分裂状態はATPの産生低下や活性酸素種の増加を引き起こして細胞や組織にダメージを与えるが、このミトコンドリアの過剰分裂を抑える仕組みは不明であった。私たちは以前ミトコンドリアに局在するユビキチンリガーゼMITOLを同定し、MITOLがミトコンドリア分裂因子Drp1をユビキチン化しプロテアソーム依存的な分解を促進することによりミトコンドリアの形態を調節することを明らかにした。心筋梗塞などの疾患でミトコンドリアの過剰分裂が観察されることから、心臓におけるMITOLの機能を評価するため心筋特異的にMITOLを欠損したマウスを作成した。その結果、細胞の結果と同様に心筋特異的MITOL欠損マウスの心臓では老化の表現型を示すことが分かった。また、心筋梗塞による病的老化の際にMITOLの発現が顕著に低下することがわかった。さらに、加齢による自然老化においてもMITOLの発現低下が起こることが分かった。これらの結果はMITOLの発現低下によるミトコンドリアの形態異常が、病的・生理的老化の原因になる可能性を示唆している。実際に細胞の実験において、MITOLの発現低下による細胞老化が、ミトコンドリア分裂因子Drp1の阻害剤によって回復することから、MITOLの発現低下による過剰なDrp1の蓄積がミトコンドリア形態異常を引き起こして老化を促進していることが予想された。これらの研究成果によりMITOLによるミトコンドリアの調節機構が明らかになり、病的老化・生理的老化の分子病態の一端が解明された。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Critical role of CRAG, a splicing variant of centaurin-γ3/AGAP3, in ELK1-dependent SRF activation at PML bodies.2019
Author(s)
Nagashima S, Takeda K, Shiiba I, Higashi M, Fukuda T, Tokuyama T, Matsushita N, Nagano S, Araki T, Kaneko M, Shioi G, Inatome R, Yanagi S.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 20107-20107
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] MITOL prevemts ER stress-induced apoptosis by IRE1 ubiquitylation at mitochondrial-ER contact sites.2019
Author(s)
Takeda, K., Nagashima, S., Shiiba, I., Uda, A., Tokuyama, T., Ito, N., Fukuda, T., Matsushita, N., Ishido, S., Iwawaki, T., Uehara, T., Inatome, R., and Yanagi, S.
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Journal Title
The EMBO Journal
Volume: 38
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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