粘液型脂肪肉腫におけるテロメア維持機構を通じた腫瘍進展メカニズムの解明
| Project/Area Number |
19K16570
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
山下 享子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 病理部, 研究員 (50754975)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 粘液型脂肪肉腫 / テロメア維持機構 |
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| Outline of Research at the Start |
粘液型脂肪肉腫では、テロメア維持機構として、2次的にテロメラーゼ活性化とALT（テロメラーゼ非依存性テロメア伸長）の両方が生じうる。本研究では、免疫染色やPCR、FISH法などを用いて両方のテロメア維持機構、さらにその原因となる遺伝子変化について調査し、アレイCGHを用いて染色体異常の複雑性を評価する。原発巣と再発・転移巣の比較および予後や組織像との関連についてこれらの結果を解析することで、粘液型脂肪肉腫の腫瘍進展についてより包括的に理解することができ、予後予測に有用となるばかりでなく、他の融合遺伝子関連肉腫の進展様式を検討する際にも有用な情報を得られると考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞の無限増殖性に重要な役割を果たすテロメア維持機構には、テロメラーゼ再活性化とテロメラーゼ非依存性テロメア伸長（ALT）の2種類が知られている。粘液型肪肉腫はTERTプロモーター変異が高頻度に認められる数少ない肉腫として知られているが、少数例でALTが認められ、それらは相互排他的ではないと報告されている。本研究では、免疫染色やPCR、FISH法などを用いて両方のテロメア維持機構、さらにその原因となる遺伝子変化について調査した。
がん研有明病院で粘液型脂肪肉腫の原発巣切除手術を行った83症例につき、まず組織学的評価を行ったところ、腫瘍の大きさ、FNCLCC grade、壊死の有無が、全生存期間・無転移生存期間の両方と有意な関連が認められた。組織アレイを作製し、Telomere-specific FISHを施行したが、ALTを示す症例はみられなかった。
TERT遺伝子のプロモーター領域のhot spotにおける点突然変異（C228T or C250T）は、7割強の症例で認められたが、全生存期間および無転移生存期間、臨床病理学的特徴のいずれとも有意に相関しなかった。凍結検体よりRNAが採取できた症例でmRNA発現量をreal-time PCRで判定したところ、TERTプロモーターのhot spotにおける変異がない症例でも、TERT mRNAの発現が全例で認められ、陽性症例と同程度のTERT mRNA発現が認められた症例が7例存在した。こうした症例では、別のTERT活性化機構の存在が考えられ、さらにFISHとDNAシーケンスによる解析を進めたところ、TERTプロモーターのhotspot変異がない20例のうち、TERTの遺伝子内あるいはその周辺での染色体再構成が3例、TERTプロモーター領域の別箇所の変異（A161C, C237G）が2例に認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
粘液型脂肪肉腫について、臨床病理学的評価に加え、ALTの有無、TERT遺伝子のプロモーター領域における点突然変異の有無、テロメア長測定、TERT遺伝子についてのFISH解析、予後との相関の有無などのデータをそろえ、論文発表した。その後まだ必要な関連研究が多少残っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
TERT遺伝子プロモーター領域のhot spotにおける点突然変異（C228T or C250T）がなくても、比較的高いTERT発現が認められた症例を主体に、TERT遺伝子の他の変異やプロモーター領域のメチル化など、他の腫瘍で報告されているような異常がないか検索していく。また対象として脱分化型脂肪肉腫でも同様の解析を行う。
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Report
(4 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] High prevalence of TERT aberrations in myxoid liposarcoma: TERT reactivation may play a crucial role in tumorigenesis.2022
Author(s)
Kunieda J, Yamashita K, Togashi Y, Baba S, Sakata S, Inamura K, Ae K, Matsumoto S, Machinami R, Kitagawa M, Takeuchi K.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Issue: 3
Pages: 1078-1089
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] S100-negative epithelioid malignant peripheral nerve sheath tumor with possible perineurial differentiation2021
Author(s)
Yamashita K, Funauchi Y, Hayakawa K, Ae K, Matsumoto S, Ikuta K, Nishida Y, Ueno T, Shimoyama Y, Hiruta N, Machinami R, Kawachi H, Takeuchi K
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Journal Title
Virchows Archiv
Volume: Epub ahead of print.
Issue: 6
Pages: 1269-1275
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 軟骨形成を伴う粘液型脂肪肉腫の1例.2022
Author(s)
伊藤崇彦, 山下享子, 早川景子, 石井脩平, 山田麻里沙, 山崎奈緒子, 池畑浩一, 藤山淳三, 千葉知宏, 佐藤由紀子, 阿江啓介, 河内洋, 松本誠一, 阿部仁, 杉山裕子.
Organizer
第61回日本臨床細胞学会秋期大会
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