胎児型胃癌の総合的検討 - 臨床への還元を目指して

• Project/Area Number: 19K16581
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山澤 翔 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80824789)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
• Keywords: 胃癌 / 胎児形質胃癌 / 腫瘍免疫 / 免疫染色 / 神経内分泌 / 免疫微小環境 / 癌肉腫 / 免疫形質 / 癌幹細胞

Outline of Research at the Start

AFP産生胃癌は胎児消化管のマーカーを発現する特殊な胃癌の組織型である。申請者らは以前、手術症例にてAFP等の胎児マーカーを発現する胃癌の一群を同定し、特に悪性度が高い群(胎児性癌)であることを明らかにした。今回、[1]内視鏡切除(ESD検体)における胎児性癌について検索する。[2]胎児の免疫寛容を担うHLA-Gの胎児性癌の免疫回避における役割について検討する。[3]胎児形質マーカーについて①腫瘍内不均一性及び発生母地の検討、②発現調整機構の検討、③癌幹細胞マーカーの検討、④増殖・浸潤能に与える影響の検討を行う。以上から胎児性癌に対する治療の最適化或いは新規治療の開発の基盤を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

AFP産生胃癌を始めとする胎児型の形質を呈する胃癌は高悪性度な胃癌である。肝臓転移を始めとして予後の不良な一群であるが、特別な治療法の開発には至っていない。今回、網羅的な遺伝子解析から抽出した特定の分子の発現について他の胃癌の各群と比較してAFP産生胃癌にて高発現をしていることを示した。またAFP産生胃癌ではHER2も高発現しているが、上記の分子と相互排他的ではなく別の機序を担っている、あるいは共同で作用する働きがある可能性が考えられた。同分子の遺伝子の増幅はあまり見られず、高発現機序としては脱メチル化をはじめとするエピジェネティクス、あるいは他のカスケードの下流として発現が変化している結果が考えられる。AFP胃癌を含む胃癌の細胞株や阻害剤・siRNAを用いた検討では、同分子の発現がAFP産生胃癌の増殖能に一定の影響を与えている可能性が示された。同分子に対する治療がAFP産生胃癌に対する治療に関わる可能性がある。
AFP産生癌の免疫微小環境についても引き続き検討をし、知見の統合・まとめを行っている。
またAFP産生胃癌の多彩な分化を施設の豊富な症例から抽出・免疫染色による検討を加え臨床病理学的な特徴を整理している。エピジェネティクスの変化による各分子の発現・腫瘍の性状の変化や神経内分泌分化との関連についても検討を加えている。
胃癌における複数の分子の発現を検討し、蛋白発現と形態学の間の関連を総合的に検討することを試みている。
癌肉腫は胃では非常に稀な組織型であるが、胃の癌肉腫は少なくとも一部はAFPを産生することを示し、AFP産生胃癌の分化の可塑性の亢進が癌肉腫の形成に関わっている可能性を示した。この結果を主要な学会誌に発表した。

Research Products

• [Journal Article] Carcinosarcoma of the stomach: four cases that expand the morphologic spectrum of gastric cancer with a primitive phenotype (2022)
  • Author(s): Yamazawa Sho、Ushiku Tetsuo
  • Journal Title: Virchows Archiv Volume: 480 Issue: 5 Pages: 1051-1062
  • DOI: 10.1007/s00428-022-03307-6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Gastric inverted polyp 内に生じた滑膜肉腫の 1 例 (2022)
  • Author(s): 早川美奈子、山澤翔、牛久哲男
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会
• [Presentation] 神経内分泌分化を示す胎児型胃癌の検討 (2021)
  • Author(s): 山澤 翔、牛久 哲男
  • Organizer: 日本病理学会総会
• [Presentation] AFP産生胃癌におけるHLA-G発現の検討 (2020)
  • Author(s): 深澤 京、山澤 翔、岩崎晶子、国田朱子、牛久綾、牛久 哲男
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会