PHLDA3遺伝子とMEN1遺伝子による神経内分泌腫瘍抑制機構の解明

• Project/Area Number: 19K16732
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 陳 ヨ 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (40838900)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 神経内分泌腫瘍 / PHLDA3 / Akt / neuroendocrine tumor

Outline of Research at the Start

我々は、PHLDA3遺伝子が肺や膵NETのがん抑制遺伝子であり、PHLDA3の LOH を持つ膵 NETは悪性度が高く、予後不良であることを明らかにした。 本研究では、PHLDA3遺伝子異常の有無と患者予後・薬剤奏効性の関連について解析する。膵NETの発症にPHLDA3とMEN1両遺伝子経路の不活性化は必要である事が明らかになった。本研究では両遺伝子欠損マウスを掛け合わせ、初のヒトNETのモデルマウスの作出を目指す。PHLDA3欠損マウスは下垂体NETを形成する。本研究ではマウスの下垂体NETと収集した多数のヒト下垂体NETを解析して比較する事で、下垂体NETの治療・診断につながる結果を得る。

Outline of Annual Research Achievements

PanNETは膵臓の神経内分泌組織であるランゲルハンス島に由来し、膵臓では膵管がんに続いて2番目に多いが、10万人あたり2人以下の発生率という稀な疾患でもある。また、近年PanNETの罹患率が世界中で上昇しており、対応は急務である。しかし、希少がんであるPanNETの症例の収集が困難である事と、研究に役立つヒトと類似する早期に高悪性度PanNETを発症する動物モデルが存在しない事により詳細な発生機序は未だに不明である。
我々は、p53標的遺伝子PHLDA3がAktの活性化を抑制する事、肺、膵臓及び直腸の神経内分泌腫瘍においてがん抑制遺伝子として機能する事を明らかにした。ヒトPanNET症例において、PHLDA3はヘテロ接合性の喪失に加えてメチル化というtwo-hitによって不活化され、PanNETの新規がん抑制遺伝子である事、さらにはPHLDA3の機能喪失はPanNET患者の腫瘍悪性度・予後と相関する事が示され、PHLDA3の診断はPanNETの予後予測マーカーになると考えられる。一方、PanNETにおいて、がん抑制遺伝子MEN1のLOH及び点突然変異が高頻度に認められることが知られているが、我々は、半数以上のPanNET症例においてPHLDA3とMEN1両遺伝子のLOHが同時に観察されることを示した。このことから、PHLDA3・MEN1両遺伝子の同時機能喪失がPanNET発症に必須であると考えられる。そこで、本研究では、ヒトPanNETのゲノム異常を模倣するPHLDA3とMEN1を同時に欠損した二重欠損モデルマウスを作製した。さらに、二重欠損マウスにおいて早期に高悪性度のPanNETの発症が観察された。今後、二重欠損マウスを用い、PHLDA3及びMEN1両遺伝子のPanNET発症及び悪性化との関連性を調べ、PanNET発症に関わる詳細な分子機序を解明する。

Research Products

• [Journal Article] p53-PHLDA3-Akt Network: The Key Regulators of Neuroendocrine Tumorigenesis. (2020)
  • Author(s): Yu Chen and Rieko Ohki*.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 21 Issue: 11 Pages: 4098-4098
  • DOI: 10.3390/ijms21114098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification and characterization of the binding sequences and target genes of p53 lacking the 1st transactivation domain. (2020)
  • Author(s): Shiori Suzuki, Shuichi Tsutsumi, Yu Chen, Chikako Ozeki, Atsushi Okabe, Tatsuya Kawase, Hiroyuki Aburatani and Rieko Ohki.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 2 Pages: 451-466
  • DOI: 10.1111/cas.14279
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nuclear import of IER5 is mediated by a classical bipartite nuclear localization signal and is required for HSF1 full activation (2020)
  • Author(s): Shotaro Yamano, Makoto Kimura, Yu Chen, Naoko Imamoto, Rieko Ohki
  • Journal Title: Experimental Cell Research Volume: 386 Issue: 1 Pages: 111686-111686
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111686
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Recommendation of long-term and systemic management according to the risk factors in rectal NETs patients. (2019)
  • Author(s): Kojima M, Chen Y, Ikeda K, Tsukada Y, Takahashi D, Kawano S, Amemiya K, Ito M, Ohki R, Ochiai A.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Issue: 1 Pages: 2040-2040
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37707-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression (2020)
  • Author(s): Yu Chen#, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohk
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
• [Presentation] Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression (2020)
  • Author(s): Yu Chen, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohki
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
• [Presentation] Unraveling the mechanisms of pancreatic neuroendocrine tumorigenesis using a new mouse model (2019)
  • Author(s): Yu Chen, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohki
  • Organizer: The 78th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
• [Book] Heat Shock Proteins in Signaling Pathways, Heat Shock Proteins (2019)
  • Author(s): Tatsuya Kawase, Yu Chen, Rieko Ohki
  • Total Pages: 20
  • Publisher: Springer