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Metabolite secretome of necrotic tumor cells contributes to T cell dysfunction in cancer

Research Project

Project/Area Number 19K16736
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Hibino Sana  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特別研究員 (30836424)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsT細胞 / 腫瘍免疫 / オンコメタボライト / ポリアミン / 抗腫瘍免疫応答 / 腫瘍微小環境 / がん免疫 / DAMPs / oncometabolite
Outline of Research at the Start

低酸素・低栄養の腫瘍微小環境下では大量の細胞死が起こり、多くのヒト固形癌において壊死細胞領域の大きさは患者の予後不良と相関する。申請者は、壊死腫瘍組織から放出される低分子代謝物(oncometabolite)が、抗腫瘍免疫応答の要となるCD8+ T細胞の機能を負に制御する免疫調節因子(DAMPs;damage associated molecular patterns)として機能することを見出した。本課題では、担癌個体においてCD8+ T細胞が機能不全に陥る新規メカニズムを腫瘍由来DAMPsの機能を軸として解明し、それを標的とした難治・進行性固形癌の治療法の開発に向けた基盤の構築を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Solid tumors often undergo massive necrotic cell death during disease progression as a result of enforced exposure to the severe microenvironment such as hypoxia and nutrient starvation. Here we demonstrate that necrotic tumor cells release arrays of immunosuppressive metabolites into the extracellular fluids, which cooperatively inhibit T cell effector function. Notably, we elucidate a novel role for the major polyamine Spermidine; intracellular spermidine function as an essential metabolic fuel in growing cancer cells, but extracellular spermidine also contribute to tumor progression by dampening downstream T cell receptor signaling and c-Myc-driven effector programs under in vivo situations. Additionally, pharmacological inhibition of polyamine synthesis effectively invigorates tumor-infiltrating CD8+ T cells and breaks resistance to anti-PD-1 therapy in mice. Thus, targeting the “metabolite secretome” of necrotic tumor cells can be a promising approach in cancer immunotherapy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

CD8+ T細胞は抗腫瘍免疫応答の要となるが、固形がんの局所に浸潤しているT細胞の多くは、がんに対する攻撃力を失った“機能不全”状態にある。腫瘍浸潤T細胞が機能不全に至るプロセスの分子基盤、特にがん細胞側の因子の関与については未だ不明な点が多い。本研究より、腫瘍局所には細胞死を起こしたがん細胞から放出される免疫抑制性の低分子代謝物が豊富に存在し、CD8+ T細胞の機能抑制に寄与している可能性が示された。ネクローシス癌細胞の代謝物セクレトームは、がん免疫療法における新規治療標的として期待できる。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] HMGB1-mediated chromatin remodeling attenuates Il24 gene expression for the protection from allergic contact dermatitis2021

    • Author(s)
      Senda N, Yanai H, Hibino S, Li L, Mizushima Y, Miyagaki T, Saeki M, Kishi Y, Hangai S, Nishio J, Sugaya M, Taniguchi T, Sato S
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 118 Issue: 1

    • DOI

      10.1073/pnas.2022343118

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inflammation-induced tumorigenesis and metastasis2021

    • Author(s)
      Sana Hibino, Tetsuro Kawazoe, Hidenori Kasahara, Shinji Itoh, Takatsugu Ishimoto, Mamiko Sakata-Yanagimoto, and Koji Taniguchi
    • Journal Title

      Int J Mol Sci.

      Volume: -

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ネクローシス癌細胞から放出されるオンコメタボライトが、T細胞機能の制御におけるチェックポイントとして機能する2020

    • Author(s)
      日比野沙奈、柳井秀元
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ネクローシス癌細胞が放出するオンコメタボライトによる、抗腫瘍T細胞免疫応答の制御メカニズムの解明2020

    • Author(s)
      日比野沙奈、柳井秀元
    • Organizer
      第24回日本がん免疫学会総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ネクローシス癌細胞が放出する低分子代謝物による、抗腫瘍T細胞免疫応答の制御メカニズムの解明2020

    • Author(s)
      日比野 沙奈、柳井 秀元
    • Organizer
      第一回日本癌学会若手の会
    • Related Report
      2019 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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