大腸癌における転写因子KLF5蛋白複合体の機能解明と創薬応用
Project/Area Number |
19K16777
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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Research Institution | Jichi Medical University |
Principal Investigator |
辻 賢太郎 自治医科大学, 医学部, 助教 (00835712)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | KLF5 / 大腸癌 / 蛋白間相互作用 |
Outline of Research at the Start |
切除不能な進行大腸癌の予後は不良であり、高い有効性と安全性を持つ新規薬剤の開発が必要である。本研究では、大腸癌の発生において重要な機能を持つ転写因子であるKLF5に着目する。KLF5が正常な腸組織および大腸癌組織の中でどのように他の分子と相互作用しながら機能を果たしているかを明らかにし、KLF5と他の分子との結合を阻害する新しい大腸癌治療薬の開発に繋げることを目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
切除不能な進行大腸癌の予後は不良であり、高い有効性と安全性を持つ新規薬剤の開発が望まれる。KLFファミリーは個体発生や心血管疾患、癌などの多彩な病態に関与する転写因子群である。その一つであるKLF5は腸上皮の陰窩底部優位に発現しており、正常腸上皮幹細胞の維持・増殖に加え、Wntシグナル系のメディエーターとして腸上皮幹細胞からの腫瘍形成にも重要な役割を持つ。変異活性型β-Catenin誘導による大腸癌モデルマウスの腸上皮幹細胞でKLF5をノックアウトすると腫瘍形成が抑制されることも既に見出されており、KLF5は進行大腸癌の新たな治療標的として期待される。 しかし、生体内におけるKLF5の蛋白間相互作用の全体像は十分に解明されていない。本研究では、FLAG/HAダブルタグ融合KLF5蛋白を恒常的に発現する遺伝子改変マウスを用いて、正常腸組織と腫瘍組織それぞれにおけるKLF5蛋白複合体解析を行う。本年度までにCreERT2-loxPシステムにより腸上皮選択的に変異活性型β-Cateninを誘導する腫瘍形成マウスとFLAG/HA-KLF5ノックインマウスとを交配させたマウスを作出し、腸組織からのKLF5蛋白複合体精製を進めている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
FLAG/HAダブルタグで標識したKLF5を発現するマウス腸腫瘍組織を試料としてKLF5蛋白複合体精製を行ったが、十分な収量を得られず、実験系の再構築を必要としたため計画に遅延を生じた。
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Strategy for Future Research Activity |
腫瘍組織試料を用いた蛋白複合体精製系の再構築を行い、質量分析によるKLF5結合蛋白の網羅的解析を行う。このデータを既に得られている正常腸組織でのデータと比較し、腫瘍組織に特異的なKLF5蛋白相互作用を同定する予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(1 results)
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[Journal Article] Development of Low-Molecular-Weight Compounds Targeting the Cancer-Associated KLF5 Transcription Factor2022
Author(s)
Takeo Nakaya, Kenichi Aizawa, Yuki Taguchi, Kentaro Tsuji, Sachi Sekine, Kazuhiro Murakami, Masaji Kasai, Hirofumi Nakano, Yasumitsu Kondoh, Shingo Dan, Atsushi Yoshimori, Hiroyuki Kouji, Dai Takehara, Toru Suzuki, Hiroyuki Osada, Masayuki Murata, Akira Tanaka, and Ryozo Nagai
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Journal Title
ACS Med. Chem. Lett.
Volume: 13
Issue: 4
Pages: 687-694
DOI
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Peer Reviewed