PET薬剤によるDDS製剤のがん細胞内取込み増大機構の開発

• Project/Area Number: 19K16800
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 竹中 文章 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10642522)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: PET / DDS / Theranostics / 分子イメージング / 放射線医薬品 / ナノキャリア / がん / セラノスティクス

Outline of Research at the Start

PET核種由来のラジカルにより活性化される細胞膜透過性ペプチド（Activatable Cell Penetrating Peptide; ACPP）を開発し、PET薬剤を介したDDS製剤の細胞内取込み増大機構の構築を目指す。この目的を達成するために大きく（１）PET核種由来の放射線応答性に活性化されるACPPの作製、（２）PET薬剤の併用によるACPP修飾DDS製剤の腫瘍集積性の向上、および（３）PET薬剤の併用によるACPP修飾DDS製剤によるがん治療効果の増大、の3項目を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、がんに対するDDS製剤の開発にあたり細胞内への抗がん剤集積量を増大させるため、PET核種由来のラジカルにより活性化される細胞膜透過性ペプチド（Activatable Cell Penetrating Peptide; ACPP）を開発し、PET薬剤を介したDDS製剤の細胞内取込み増大機構の構築を目的とする。PET薬剤およびACPP修飾DDS製剤が異なる機序で腫瘍集積性を有し、両者が共局在した病変部位における相乗的な細胞傷害作用増大を狙うもので、極めて特異性の高い治療が可能になると期待される。
上記の目的を達成するため、DDS製剤としてラクトソームを用いた。ラクトソームに対して修飾させるCPPの設計・合成を行い、HPLC精製により目的とするCPPを得た。DDS製剤に対してポリマー量比として10または20％のCPPを修飾させ、がん細胞への取り込みを蛍光イメージングにより調べた。その結果、1種のCPPにおいて顕著な細胞取り込みを認め、その程度は修飾するCPPの量依存的に増大した。また、CPP修飾ラクトソームの坦がんマウス投与後の生体内分布をin vivo蛍光イメージングにより調べた結果、 CPP担持の有無にかかわらず投与24-48時間後をピークとしてEPR効果を介して腫瘍へ高く集積することが分かった。以上の結果より作成したCPP修飾ラクトソームを活性化体として用いることが適切であると考えられる。なお、2019年度は本学のRI施設の改修工事により放射性核種を用いた検討を実施できなかった。