Investigation of Antitumor Effects through Natural Immune Activation in Malignant Bone and Soft Tissue Tumors

• Project/Area Number: 19K16802
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center (2021-2022); Kyushu University (2019-2020)
• Principal Investigator: Setsu Nokitaka 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 整形外科医長 (40727020)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 骨軟部腫瘍 / 肉腫 / 免疫 / 骨肉腫 / TLR4 / 未分化多型肉腫 / エリブリン

Outline of Research at the Start

自然免疫に重要な役割を果たすTLR4が正常に機能しているC3H/HeNマウスと、TLR4の機能喪失型変異を持つC3H/HeJマウスを用いた骨肉腫モデルにTLR4リガンドであるlipopolysaccharide (LPS)を投与することで自然免疫による肉腫に対する抗腫瘍効果を検討する。臨床応用に向けた実験として、LPSよりも毒性が低いTLR4のアゴニストの探索、自然免疫の活性化と既存治療の相乗効果の探索、腸内細菌叢が骨肉腫の治療効果に与える影響についての検討を行う。

Outline of Final Research Achievements

In this experimental system using a mouse-derived osteosarcoma cell line (LM8), we examined the activation state of Toll-like receptor 4 (TLR4) and the activation of innate immunity by lipopolysaccharide (LPS) using wild-type (C3H/HeN) mice with normal TLR4 function and TLR4-deficient (C3H/HeJ) mice with impaired TLR4 function. Even in the absence of LPS stimulation, wild-type mice showed a tendency of slower tumor growth compared to the deficient mice. This difference became more pronounced with LPS administration, indicating that activation of innate immunity exerted inhibitory effects on the tumor. It was found that this inhibitory effect was mediated by CD8-positive cells, and in human samples of osteosarcoma resected from patients, a correlation was observed between CD8 infiltration and prognosis. These findings suggest the potential therapeutic effects of immune activation through natural immunity in the treatment of osteosarcoma.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

悪性骨軟部腫瘍全般において全身治療の効果が乏しく治療の選択肢が少ない状況は免疫チェックポイント阻害剤の選択肢が生まれた近年でも大きく変化していない。自然免疫の活性化が腫瘍抑制につながることを証明することにより、腫瘍の組織型や抗原性によらない免疫療法の選択肢が増えることになる。抗がん剤の選択肢も含めて治療選択肢が限られている悪性骨軟部腫瘍において新たな選択肢を提示するとともに腸内細菌叢などの宿主側の予後因子あるいは治療効果因子を探索する動機付けとなることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Clinical significance of signal regulatory protein alpha and T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain expression in undifferentiated pleomorphic sarcoma (2022)
  • Author(s): Ishihara Shin、Iwasaki Takeshi、Kohashi Kenichi、Kawaguchi Kengo、Toda Yu、Fujiwara Toshifumi、Setsu Nokitaka、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Oda Yoshinao
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 1 Issue: 6 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1007/s00432-022-04078-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Does the Use of Peripheral Immune-Related Markers Indicate Whether to Administer Pazopanib, Trabectedin, or Eribulin to Advanced Soft Tissue Sarcoma Patients? (2021)
  • Author(s): Shimada Eijiro、Endo Makoto、Matsumoto Yoshihiro、Tsuchihashi Kenji、Ito Mamoru、Kusaba Hitoshi、Nabeshima Akira、Nawata Tomoya、Maekawa Akira、Matsunobu Tomoya、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Iida Keiichiro、Nakagawa Makoto、Kohashi Kenichi、et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 10 Issue: 21 Pages: 4972-4972
  • DOI: 10.3390/jcm10214972
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The association between the expression of PD-L1 and CMTM6 in undifferentiated pleomorphic sarcoma (2021)
  • Author(s): Ishihara Shin、Oda Yoshinao、et al.
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 147 Issue: 7 Pages: 2003-2011
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03616-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of TLR4 Signaling Inhibits Progression of Osteosarcoma by Stimulating CD8-positive Cytotoxic Lymphocytes. (2020)
  • Author(s): Yahiro K, Matsumoto Y, Yamada H, Endo M, Setsu N, Fujiwara T, Nakagawa M, Kimura M, Shimada E, Okada S, Oda Y, Nakashima Y.
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: - Issue: 5 Pages: 745-758
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02508-9
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨巨細胞腫における免疫微小環境の検討 デノスマブ前後で主にPD-L1とSIRPαの発現に着目して (2022)
  • Author(s): 戸田 雄, 孝橋 賢一, 山元 英崇, 石原 新, 伊東 良広, 薄 陽祐, 川口 健悟, 山田 裕一, 藤原 稔史, 薛 宇孝, 遠藤 誠, 松本 嘉寛, 中島 康晴, 馬渡 正明, 小田 義直
  • Organizer: 第55回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 骨・軟部肉腫における治療前好中球/リンパ球比(NLR)の予後予測因子としての有用性と治療後変化に関する検討 (2022)
  • Author(s): 横山 信彦, 薛 宇孝, 吉本 昌人
  • Organizer: 第55回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 進行軟部肉腫に対する新規治療薬選択における末梢血免疫関連マーカーの有用性 (2021)
  • Author(s): 島田 英二郎, 松本 嘉寛, 花田 麻須大, 遠藤 誠, 薛 宇孝, 藤原 稔史, 飯田 圭一郎, 松延 知哉, 前川 啓, 鍋島 央, 中川 亮, 木村 敦, 廣瀬 毅, 金堀 将也, 中島 康晴
  • Organizer: 第54回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 骨肉腫患者において肺転移巣のCD8+T細胞浸潤と予後は相関する (2020)
  • Author(s): 八尋 健一郎, 松本 嘉寛, 山田 久方, 遠藤 誠, 薛 宇孝, 木村 敦, 島田 英二郎, 廣瀬 毅, 小田 義直, 中島 康晴
  • Organizer: 第53回 日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会