SMG6 regulates DNA damage and cell survival in Hippo pathway kinase LATS2-inactivated malignant mesothelioma

• Project/Area Number: 19K16809
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Suzuki Koya 順天堂大学, 大学院医学研究科, 博士研究員 (40788551)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 悪性中皮腫 / 合成致死 / LATS2 / SMG6 / TERT / Hippo経路 / ナンセンス依存mRNA分解機構 / テロメア転写酵素 / NMD / 低分子化合物

Outline of Research at the Start

LATS2 (large tumor suppressor kinase2)変異は、悪性中皮腫をはじめ胃・大腸がんなど種々の臓器がんで報告されている。本研究課題は、LATS2変異悪性中皮腫と合成致死を示す遺伝子として見出したSMG6による細胞死を誘導する分子機構の解明を試みる。さらに、新たに設計したSMG6阻害剤による抗がん効果をin vivo、in vitroで検討し、SMG6の新規治療標的としての有用性を明らかにする。
本研究が遂行されることで、悪性中皮腫をはじめとしたLATS2変異を内包した全身の多様な臓器がんに、新たな治療戦略を提案することが可能となる。

Outline of Final Research Achievements

Many genes responsible for Malignant mesothelioma (MM) have been identified as tumor suppressor genes including in the LATS2, which is one of the kinases in the Hippo pathway, and it is difficult to target these genes directly at a molecular level. Here we showed that knockdown of SMG6 results in synthetic lethality in LATS2-inactivated cells. We found that this synthetic lethality required the nuclear translocation of YAP1 and TAZ. Both are downstream factors of the Hippo pathway. We also demonstrated that this synthetic lethality did not require SMG6 in nonsense-mediated mRNA decay (NMD) but in regulating telomerase reverse transcriptase (TERT) activity with SMG6 interaction. We confirmed the inhibitory effects of LATS2 and SMG6 on cell proliferation in vivo. The result suggests an interaction between the Hippo and TERT signaling pathways. We also propose that SMG6 and TERT are novel molecular target candidates for LATS2-inactivated cancers such as MM.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

LATS2は、悪性中皮腫だけでなく前立腺がん、腎細胞がん、胆管がんをはじめ複数種のがんにおいて不活性変異が報告されている。本研究では、LATS2変異悪性中皮腫に対する合成致死標的としてSMG6/TERTの阻害によって細胞死の誘導を明らかにした。さらにLATS2変異を有する他臓器のがんに対してSMG6、TERTの阻害によってがん細胞を死滅させることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Double mutation of <i>claudin‐1</i> and <i>claudin‐3</i> causes alopecia in infant mice (2023)
  • Author(s): Suzuki Koya、Yamaga Kosuke、Tokumasu Reitaro、Katsuno Tatsuya、Tanaka Hiroo、Chiba Shuhei、Yagi Takeshi、Katayama Ichiro、Tamura Atsushi、Murota Hiroyuki、Tsukita Sachiko
  • Journal Title: Annals of the New York Academy of Sciences Volume: - Issue: 1 Pages: 51-61
  • DOI: 10.1111/nyas.14980
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Damage and Cell Survival in Hippo Pathway Kinase LATS2-Inactivated Malignant Mesothelioma (2022)
  • Author(s): Suzuki K,Tange M,Yamagishi R, Hanada H, Mukai S, Sato T, Tanaka T, Akashi T, Kadomatsu K, Maeda T, Miida T, Takeuchi T, Murakami H, Sekido Y, Murakami-Tonami Y
  • Journal Title: Cell Death Discovery Volume: 8 Issue: 1 Pages: 446-446
  • DOI: 10.1038/s41420-022-01232-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deficiency of lung-specific claudin-18 leads to aggravated infection with Cryptococcus deneoformans through dysregulation of the microenvironment in lungs (2021)
  • Author(s): Sato K, Matsumoto I, Suzuki K, Tamura A, Shiraishi A, Kiyonari H, Kasamatsu J, Yamamoto H, Miyasaka T, Tanno D, Miyahara A, Zong T, Kagesawa T, Oniyama A, Kawamura K, Kitai Y, Umeki A, Kanno E, Tanno H, Ishii K, Tsukita S, Kawakami K
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 21110-21110
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00708-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exogenous mitochondrial transfer and endogenous mitochondrial fission facilitate AML resistance to OxPhos inhibition. (2021)
  • Author(s): Saito K, Zhang Q, Yang H, Yamatani K, Ai T, Ruvolo V, Baran N, Cai T, Ma H, Jacamo R, Kuruvilla V, Imoto J, Kinjo S, Ikeo K, Moriya K, Suzuki K, Miida T, Kim YM, Vellano CP, Andreeff M, Marszalek JR, Tabe Y, Konopleva M.
  • Journal Title: Blood Adv Volume: 5 Issue: 20 Pages: 4233-4255
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003661
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Preβ1-HDL metabolism is delayed in patients with chronic kidney disease not on hemodialysis. (2020)
  • Author(s): Kotoko Yamatani, Satoshi Hirayama, Utako Seino, Akiko Hirayama, Atsushi Hori, Koya Suzuki, Mayumi Idei, Masaki Kitahara, Takashi Miida
  • Journal Title: J Clin Lipidol Volume: 14 Issue: 5 Pages: 730-739
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.07.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis and Biological Evaluation of NMDI-14 Derivatives as anti-Mesothelioma Agents (2020)
  • Author(s): Hong Nhung Nguyen, Koya Suzuki, Yasuaki Kimura, Takatsugu Hirokawa, Yuko Murakami-Tonami, and Hiroshi Abe
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 100 Issue: 2 Pages: 253-266
  • DOI: 10.3987/com-19-14191
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] LATS2変異悪性中皮腫においてSMG6はDNA損傷及び細胞増殖を制御する. (2022)
  • Author(s): 鈴木浩也,山岸良多,向井智美,紅朋浩,竹内一郎,門松健治,前田徹,村上浩士,三井田孝,関戸好孝,村上(渡並)優子.
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] 悪性中皮腫原因遺伝子の変異細胞特異的に細胞増殖を抑制する化合物候補の探索 (2022)
  • Author(s): 丹下将希,鈴木浩也,竹内稔紘,西谷優佑,三井田孝,村上浩士,関戸好孝,早川一郎,佐藤綾人,村上(渡並)優子.
  • Organizer: 第95回日本生化学会
• [Presentation] LATS2 変異悪性中皮腫に対する新規合成致死遺伝子を標的とした抗腫瘍活性の包括的評価 (2021)
  • Author(s): 鈴木 浩也、向井 智美、三井田 孝、関戸 好孝、村上 (渡並)優子
  • Organizer: 第25回がん分子標的治療学会
• [Presentation] BAP1 変異悪性中皮腫細胞株における CHK2 の役割 (2021)
  • Author(s): 丹下 将希、鈴木 浩也、三井田 孝、関戸 好孝、村上（渡並） 優子
  • Organizer: 第25回がん分子標的治療学会
• [Presentation] 悪性中皮腫において BAP1 変異と合成致死表現型を示す遺伝子の機能解析 (2021)
  • Author(s): 小林 輝星、鈴木 浩也、三井田 孝、関戸 好孝、村上（渡並） 優子
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 肺がん細胞株 A549 における FGF13 の発現とシスプラチン耐性の関係 (2021)
  • Author(s): 大石 紫緒里、松本 展希、鈴木 浩也、岡田 知子、今村 亨、村上（渡並） 優子
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 悪性中皮腫原因遺伝子変異に対する新規合成致死標的の探索 (2020)
  • Author(s): 村上（渡並） 優子、佐藤 綾人、鈴木 浩也、三井田 孝、村上 浩士、関戸 好孝
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] LATS2変異を有した悪性中皮腫に対する合成致死誘導機構の検討 (2020)
  • Author(s): 鈴木 浩也、山岸 良多、向井 智美、田部 陽子、三井田 孝、村上 浩士、関戸 好孝、村上(渡並) 優子
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] LATS2変異を有した悪性中皮腫におけるSMG6発現抑制による合成致死誘導機構の検討 (2020)
  • Author(s): 鈴木 浩也、山岸 良多、向井 智美、田部 陽子、三井田 孝、関戸 好孝、村上(渡並) 優子
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会
• [Presentation] 低分子化合物ライブラリーを用いた悪性中皮腫の新規合成致死標的の探索 (2020)
  • Author(s): 村上（渡並） 優子、鈴木 浩也、三井田 孝、阿部 洋、関戸 好孝
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会
• [Presentation] タイトジャンクションの変化はマウス胃腫瘍形成へのシグナルカスケードを活性化する (2020)
  • Author(s): 田村 淳、鈴木 浩也、田中 啓雄、矢野 智樹、仙谷 和弘、大島 正伸、安井 弥、月田 早智子
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会
• [Presentation] LATS2変異を有した悪性腫瘍における合成致死を基盤とした細胞死誘導機構の検討 (2019)
  • Author(s): 鈴木浩也、向井智美、田部陽子、三井田孝、関戸好孝、村上(渡並)優子
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] Deficiency of Stomach-Type Claudin-18 in Mice Induces Gastric Tumor Formation Independent of H.pylori Infection (2019)
  • Author(s): Koya Suzuki
  • Organizer: nternational Conference on Clinical andPharmaceutical Microbiology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] LATS2変異を有した悪性腫瘍における合成致死を基盤とした細胞死誘導機構の検討 (2019)
  • Author(s): 2)鈴木浩也、山岸良多、向井智美、田部陽子、三井田孝、村上浩士、関戸好孝、村上(渡並)優子
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Patent(Industrial Property Rights)] LATS2変異疾患のための分子標的及びその利用 (2019)
  • Inventor(s): 村上優子、鈴木浩也、三井田孝、関戸好孝、向井里美、山岸良多
  • Industrial Property Rights Holder: 村上優子、鈴木浩也、三井田孝、関戸好孝、向井里美、山岸良多
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019