| Project/Area Number |
19K16819
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Okayama University (2021-2023)
National Cancer Center Japan (2019-2020) |
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Principal Investigator |
谷岡 真樹 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (60573045)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 重複がん / 重複癌 / 全エクソン解析 / BRCA1/2 / 相同組み換え異常 / BCRA関連癌 / HRD / 遺伝子シグネチャー / 相同組み換え修復機能 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は乳癌全エクソン解析から得られるコピー数変化と遺伝子シグネチャーデータを組み合わせ、HRDの代替指標としての生殖細胞系BRCA1/2変異の新規予測モデルHRDualを開発した。卵巣癌大規模データセットにおいてHRDualが生殖細胞系BRCA1/2変異を予想できるか確認する。さらに国立がん研究センターで集積される生殖細胞系BRCA1/2変異を有する乳癌患者40名にHRDualを適用し、PARP阻害薬の効果を予測可能であるか確かめる。さらに生殖細胞系BRCA1/2変異を有しない乳癌患者40名の中にHRDualスコア高値となる腫瘍の存在を示し、PARP阻害薬が奏効する患者を選別する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2008年から19年の間に国立がん研究センターで診断されたDPBRCA患者27名の腫瘍46例とマッチした正常組織27例について全エクソームシーケンスを実施した。
生殖細胞変異はClinvarとSnpEffに基づいて検出された。ホルマリン由来の変異を除外し、腫瘍のHRDを反映するMutation Signature 3 (Sig3)を算出した。14人（52％）がBRCA2（7人）、BRCA1（6人）、ATM（1人）、TP53（1人）、MRE11（1人）に生殖細胞変異を有していた。乳・卵巣では65％（13/20）が生殖細胞変異を有し、71％（12/17）がSig3陽性であったが、乳・膵臓では7例中変異またはSig3陽性は1例（14％）のみであった。乳がん・卵巣がんの二重原発症例では生殖細胞変異が高頻度に認められ、HRDを有する腫瘍のみが再発したことから、PARP阻害剤による治療戦略が提案される可能性がある。乳がん・膵臓がんの二重原発患者の多くは、加齢に伴う偶発的なものであると思われた。
乳癌と膵臓癌を重複した1名は、LMO2の生殖細胞変異が唯一の候補として見出された。さらに、彼女は乳房と胃にびまん性大細胞型リンパ腫（DLBCL）を2回経験していた。LMO2はDLBCLの予後因子として知られており、53BP1と相互作用して相同組み換えを阻害し、びまん性大細胞型リンパ腫のPARP阻害に合成致死を与えることも知られている。Variant allele frequency（VAF）は生殖細胞では52％であったが乳腺腫瘍で68％とさらに高く、LOH scoreは乳腺腫瘍で24％と高値であった。以上からLMO2の新規変異は、PARP阻害剤に反応するDLBCLLおよびBRCA関連癌の原因となる可能性があると考えられた。
さらに現在神奈川県立がんセンターの重複がんの全エクソン解析を継続している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
神奈川県立がんセンターのサンプルは理化学研究所とAMED＿BINDSの枠組みを活用して解析を行っているため、時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに現在神奈川県立がんセンターの重複がんの全エクソン解析を継続する。
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