Search for treatment seeds of high grade renal cell carcinoma

• Project/Area Number: 19K16875
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 大江 知里 関西医科大学, 医学部, 准教授 (40469242)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2021: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 腎細胞癌 / 融合遺伝子 / 次世代シーケンサー / 治療薬シーズ

Outline of Research at the Start

腎細胞癌の中には既存の治療薬の効果に乏しい予後不良な腫瘍群が存在し、有効な治療薬が求められている。一方、肺癌では細胞の癌化を直接引き起こす「ドライバー遺伝子」の異常を伴う腫瘍が同定されており、その特異的な阻害薬により高い治療効果が得られている。本研究では、NanoStrings社のnCounterシステムを用いて複数のドライバー融合遺伝子のスクリーニングを行い、同定された遺伝子異常を示す腫瘍の臨床病理学的特徴を明らかにする。既に他臓器にて治療法が確立している標的遺伝子の探索により、早期実用化が期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究で検出された融合遺伝子を伴う腎癌は2例のTFE3融合遺伝子と1例のALK融合遺伝子のみであり、他の癌腫で治療薬が確立されているドライバー融合遺伝子の異常を伴う腎癌は発見されなかった。そこで、2021年度は今回の研究で構築した腎癌の臨床病理学的データベースを用いて、淡明細胞型腎細胞癌の予後やバイオマーカーに関する論文報告を行った。2022年度はThe Cancer Genome Atlas （TCGA）で公開されているデジタルスライドを用いて、我々の明らかにした予後や治療選択につながる病理学的指標を人工知能（AI）に機械学習させ、AIによる淡明型または好酸性型の判定は病理学的予後因子や治療選択に関わる遺伝子発現と相関することを論文報告した。
今回、非淡明細胞型腎細胞癌において、ALK以外に新規に治療ターゲットとなりうる融合遺伝子は認めなかったため、既知の治療薬である免疫チェックポイント阻害薬の奏効性につながる病理学的所見について解析を行った。2021年度に淡明細胞型腎細胞癌におけるヘマトキシリン・エオジン（HE）染色で施行した免疫フェノタイプはCD8陽性T細胞やPD-L1などの蛋白発現と免疫系の遺伝子発現と相関することを明らかにしたが、非淡明細胞型腎細胞癌においても相関があるかどうかは不明である。乳頭状腎細胞癌や嫌色素性腎細胞癌などの代表的な非淡明細胞型腎細胞癌においても、HE染色標本による免疫フェノタイプが蛋白発現や遺伝子異常と相関するかどうか、当院の症例とTCGAの症例を用いて検討中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

講座のスタッフの退職に伴い、診療業務にエフォートを割く必要があったため。

Strategy for Future Research Activity

本研究で報告された未知のALK融合遺伝子の症例につき、論文作成を行っていく。また、作成した腎癌の病理学的データベースから淡明細胞型腎細胞癌や非淡明細胞型腎細胞癌における治療薬の奏効性に関わる病理学的バイオマーカーに関する検討について、論文作成を行っていく。

Research Products

• [Journal Article] Deep learning-based predictions of clear and eosinophilic phenotypes in clear cell renal cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Ohe C, Yoshida T, Amin MB, Uno R, Atsumi N, Yasukochi Y, Ikeda J, Nakamoto T, Noda Y, Kinoshita H, Tsuta K, Higasa K.
  • Journal Title: Human Pathology Volume: 131 Pages: 68-78
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2022.11.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histologic-based tumor-associated immune cells status in clear cell renal cell carcinoma correlates with gene signatures related to cancer immunity and clinical outcomes (2022)
  • Author(s): Ohe C, Yoshida T, Ikeda J, Tsuzuki T, Ohashi R, Ohsugi H, Atsumi N, Yamaka R, Saito R, Yasukochi Y, Higasa K, Kinoshita H and Tsuta K.
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 10 Issue: 2 Pages: 323-323
  • DOI: 10.3390/biomedicines10020323
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PBRM1 Immunohistochemical Expression Profile Correlates with Histomorphological Features and Endothelial Expression of Tumor Vasculature for Clear Cell Renal Cell Carcinoma (2022)
  • Author(s): Saiga K*, Ohe C* (*equally contributed), Yoshida T, Ohsugi H, Ikeda J, Atsumi N, Noda Y, Yasukochi Y, Higasa K, Taniguchi H, Kinoshita H, Tsuta K.
  • Journal Title: Cancers (Basel) Volume: 14 Issue: 4 Pages: 1062-1062
  • DOI: 10.3390/cancers14041062
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Predictors of postoperative recurrence in patients with non-metastatic pT3a renal cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Ohsugi H, Ohe C, Yoshida T, Ikeda J, Sugi M, Kinoshita H, Matsuda T.
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 28 Issue: 10 Pages: 1060-1066
  • DOI: 10.1111/iju.14648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PD-L1 Expression and Clinicopathological Factors in Renal Cell Carcinoma: A Comparison of Antibody Clone 73-10 With Clone 28-8 (2021)
  • Author(s): Ikeda J*, Ohe C* (*equally contributed), Yoshida T, Ohsugi H, Sugi M, Tsuta K, Kinoshita H.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 41 Issue: 9 Pages: 4577-4586
  • DOI: 10.21873/anticanres.15271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integration of NRP1, RGS5, and FOXM1 expression, and tumour necrosis, as a postoperative prognostic classifier based on molecular subtypes of clear cell renal cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Takashi Yoshida , Chisato Ohe , Junichi Ikeda , Naho Atsumi , Ryoichi Saito , Hisanori Taniguchi , Haruyuki Ohsugi , Motohiko Sugi , Koji Tsuta , Tadashi Matsuda , Hidefumi Kinoshita
  • Journal Title: J Pathol Clin Res Volume: ７ Issue: 6 Pages: 590-603
  • DOI: 10.1002/cjp2.232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Eosinophilic features in clear cell renal cell carcinoma correlate with outcomes of immune checkpoint and angiogenesis blockade (2021)
  • Author(s): Yoshida T, Ohe C, Ikeda J, Atsumi N, Ohsugi H, Sugi M, Higasa K, Saito R, Tsuta K, Matsuda T, Kinoshita H.
  • Journal Title: J Immunother Cancer . Volume: 9 Issue: 9 Pages: e002922-e002922
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-002922
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development and validation of a vascularity-based architectural classification for clear cell renal cell carcinoma: correlation with conventional pathological prognostic factors, gene expression patterns, and clinical outcomes (2021)
  • Author(s): Ohe C, Yoshida T, Amin MB, Atsumi N, Ikeda J, Saiga K, Noda Y, Yasukochi Y, Ohashi R, Ohsugi H, Higasa K, Kinoshita H and Tsuta K
  • Journal Title: Mod Pathol Volume: － Issue: 6 Pages: 816-824
  • DOI: 10.1038/s41379-021-00982-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 治療方針を変える病理所見 診療ガイドラインと治療戦略 第1部 臓器別 19.腎 (2021)
  • Author(s): 大江 知里、吉田 崇、大杉 治之、黒田 直人、長嶋 洋治
  • Journal Title: 病理と臨床臨時増刊号 Volume: 39 Pages: 156-162
• [Journal Article] The SSPN Score, a Novel Scoring System Incorporating PBRM1 Expression, Predicts Postoperative Recurrence for Patients with Non-metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma (2020)
  • Author(s): Ohsugi Haruyuki、Yoshida Takashi、Ohe Chisato、Ikeda Junichi、Sugi Motohiko、Kinoshita Hidefumi、Tsuta Koji、Matsuda Tadashi
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 28 Issue: 4 Pages: 2359-2366
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09075-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腎細胞癌の術後再発因子の適切な病理学的評価のために必要な泌尿器科医と病理医の連携について (2023)
  • Author(s): 大江 知里
  • Organizer: 第11回日本泌尿器病理研究会学術集会（東京）
  • Invited
• [Presentation] 腎細胞癌の再発予測や治療効果予測につながる病理学的因子 (2022)
  • Author(s): 大江 知里
  • Organizer: 第72回日本泌尿器科学会中部総会（和歌山）
  • Invited
• [Presentation] 病理医の視点から考える腎癌の術後再発リスク因子 (2022)
  • Author(s): 大江 知里
  • Organizer: 第8回日本泌尿器腫瘍学会（神戸）
  • Invited
• [Presentation] 非淡明細胞型腎細胞癌に対するドライバー遺伝子を含む融合遺伝子の探索 (2022)
  • Author(s): 大江 知里、宇野 礼奈、池田 純一、 厚海 奈穂、吉田 真子、黒田 直人、 蔦 幸治
  • Organizer: 第111回日本病理学会総会 一般口演
• [Presentation] 腎癌取扱い規約第5版とWHO分類第5版の改訂ポイント (2022)
  • Author(s): 大江 知里、林 博之、三上 修治、都築 豊徳、長嶋 洋治
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会 臓器系統別ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 淡明細胞型腎細胞癌に対するClearCode 34 molecular subtypeの臨床病理学的意義に関する検討 (2021)
  • Author(s): 大江 知里、吉田 崇、大杉 治之、池田 純一、蔦 幸治
  • Organizer: 第110回日本病理学会総会 一般口演
• [Presentation] 腎泌尿器癌の病理診断 up-to-date ～腎癌取扱い規約第5版の改訂点も含めて～ (2021)
  • Author(s): 大江 知里
  • Organizer: 第11回 阪神病理症例検討会 特別講演会
  • Invited
• [Presentation] 腎癌取り扱い規約第5版の改訂ポイント～病理学的予後因子を中心に～ (2021)
  • Author(s): 大江 知里
  • Organizer: 第51回 腎癌研究会 教育講演
  • Invited
• [Presentation] 腎尿路系腫瘍の病理診断～最近の話題を含めて～ (2021)
  • Author(s): 大江 知里
  • Organizer: 2021年度 静岡県立静岡がんセンター 専門病理医養成研修会
  • Invited