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Elucidation of the pathogenic mechanisms of microglial dysfunction and neurodevelopmental disorder

Research Project

Project/Area Number 19K16918
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

Nakashima Hideyuki  九州大学, 医学研究院, 助教 (00835390)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsレット症候群 / MeCP2 / ミクログリア / TLR9 / RTT / microglia / 発達障害
Outline of Research at the Start

MeCP2遺伝子変異は、Rett症候群(RTT)をはじめ、自閉症、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMeCP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、最近グリア細胞の機能異常がRTT発症の一因である可能性が示唆されている。申請者は、ミクログリアで高発現している遺伝子Xシグナルの減少によりMeCP2欠損マウスの寿命が著しく伸びることを発見した。そこで本研究では、遺伝子欠損マウスの行動解析、ミクログリア機能性分子の探索・同定、RTT患者由来iPS細胞を用いた解析を行い、その治療法の開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We crossed MeCP2-KO mice and Toll-like receptor 9 (TLR9), which is highly expressed in the microglia of immune-competent cells in the brain and recognizes DNA derived from bacteria and viruses, -KO mice. We found that TLR9/MeCP2 double-KO mice had a significantly longer life span than MeCP2-KO mice. We also found that microglial activation was suppressed in TLR9/MeCP2 double-KO mice compared to MeCP2-KO mice. Treatment of MeCP2-deficient mice with X, an inhibitor of the putative ligand for TLR9, improved the RTT-like phenotype observed in MeCP2-KO mice and extended their life span.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

MeCP2遺伝子変異は、Rett症候群(RTT)をはじめ、自閉症、統合失調症などを含めた様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、発症機序の詳細は不明である。本研究では、MeCP2KOマウスで観察されるミクログリアの活性化がRTT病態発症に関与しているとの仮説のもと、TLR9シグナルを抑制することでRTT様の表現型が改善することを見出した。今後は、TLR9のリガンドを同定しそのシグナル阻害剤などを投与することでRTT様の表現型が改善するかどうかを解析し、治療薬の開発へと繋げていきたい。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling2021

    • Author(s)
      Nakashima Hideyuki、Tsujimura Keita、Irie Koichiro、Imamura Takuya、Trujillo Cleber A.、Ishizu Masataka、Uesaka Masahiro、Pan Miao、Noguchi Hirofumi、Okada Kanako、Aoyagi Kei、Andoh-Noda Tomoko、Okano Hideyuki、Muotri Alysson R.、Nakashima Kinichi
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 35 Issue: 7 Pages: 109124-109124

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.109124

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 内在性DNAを介したミクログリア活性化によるレッド症候群発症の可能性2022

    • Author(s)
      中嶋秀行、中島欽一
    • Organizer
      第15回神経発生討論会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 内在性DNAを介したミクログリア活性化によるレッド症候群発症の可能性2021

    • Author(s)
      中嶋秀行、中島欽一
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] MeCP2 のマイクロ RNA プロセッシングを介した神経幹細胞分化制御機構2021

    • Author(s)
      中嶋秀行、中島欽一
    • Organizer
      第14回神経発生討論会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] MeCP2-mediated miR-199a processing regulates fate specification of neural stem cells2020

    • Author(s)
      中嶋秀行、中島欽一
    • Organizer
      NPBPPP2020
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] MeCP2-mediated miRNA processing regulates fate specification of neural stem cells2020

    • Author(s)
      中嶋秀行、中島欽一
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 自己内在性リガンドを介したミクログリア活性化に起因するレット症候群発症機構の解明と治療法の確立2020

    • Author(s)
      中嶋秀行
    • Organizer
      2020レット症候群とMeCP2重複症候群
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Functional analysis of MeCP2, the Rett syndrome responsible factor, mediated by microRNA in neural stem cells fate specification2019

    • Author(s)
      Hideyuki Nakashima, Keita Tsujimura, Koichiro Irie, Takuya Imamura, Kinichi Nakashima
    • Organizer
      幹細胞シンポジウム
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] MeCP2-mediated miR-199a processing regulates fate specification of neural stem cells2019

    • Author(s)
      Hideyuki Nakashima, Keita Tsujimura, Koichiro Irie, Takuya Imamura, Kinichi Nakashima
    • Organizer
      SFN2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Rett症候群原因因子MeCP2はmiR-199aを介して神経幹細胞の分化運命決定を制御する2019

    • Author(s)
      中嶋秀行、辻村啓太、入江浩一郎、今村拓也、中島欽一
    • Organizer
      分子生物学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] Rett症候群2021

    • Author(s)
      中嶋秀行、青栁圭、岡田可南子、中島欽一
    • Total Pages
      224
    • Publisher
      メディカルドゥ社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 発達障害および神経疾患を治療する医薬組成物2021

    • Inventor(s)
      中島欽一、中嶋秀行、アリソン・レナト・ムオトリ
    • Industrial Property Rights Holder
      中島欽一、中嶋秀行、アリソン・レナト・ムオトリ
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2024-12-25  

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