| Project/Area Number |
19K16926
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | μ-δ受容体 / 鎮痛薬 / オピオイド / ヘテロダイマー / 薬理学 / 創薬化学 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、μ-δヘテロダイマー受容体作動薬が鎮痛耐性を示さずに鎮痛効果を発揮することが報告された。しかし既報のμ-δ受容体作動薬ML335のμ-δ受容体選択性は低いことを申請者自ら確認した。本研究では①これまでに見出した6種のML335より強力なμ-δ受容体作動薬の中から特にμ-δ受容体作動活性が強力な2つの化合物の構造をこれまでの構造活性相関を指標に構造変換を行い、ML335を凌ぐμ-δ受容体作動活性および選択性を有する化合物の合成②改良した化合物を用いて鎮痛効果、鎮痛耐性形成能をML335と比較解析し、ML335を超えるより良い「副作用の無いオピオイド鎮痛薬」開発の基礎データの構築を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We found a quinoline derivative SYK-663 and a 6,14-epoxymorphinan derivative SYK-642 as novel μ-δ heterodimer agonist candidates. To develop more efficacious and selective μ-δ heterodimer agonists, we designed and synthesized SYK-663 derivatives and SYK-642 derivatives. We evaluated agonistic activities of 17 derivatives and fund two more selective μ-δ heterodimer agonists than the parent compound SYK-663. We are conducting further modification of SYK-663 derivatives.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
緩和医療の現場では、オピオイド鎮痛薬の長期使用による鎮痛耐性が問題になっており、オピオイドの増量、オピオイドスイッチなどにて対応しているものの、満足のいく治療効果を得られていない場合がある。このことから鎮痛耐性を形成しない新たなオピオイド鎮痛薬の開発が望まれている。一方、μ-δ受容体作動薬が鎮痛耐性を形成しない強力な鎮痛薬になり得ること、モルヒネ鎮痛耐性形成時にも鎮痛効果を発揮ことが示されている。しかし、既出のμ-δ受容体作動薬は選択性、活性ともに十分とは言えない。本研究で見出された新規μ-δ受容体作動薬は現状のオピオイド鎮痛薬の問題点の1つを解決する一助になり得ると考えられる。
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