Pathology-specific propagation mechanisms revealed by analysis of alpha-synuclein in blood

• Project/Area Number: 19K16928
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Okuzumi Ayami 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90826075)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: パーキンソン病 / αシヌクレイン / 多系統萎縮症 / RT-QuIC / alpha-synuclein / レビー小体型認知症 / Alpha-synuclein

Outline of Research at the Start

パーキンソン病(PD)および多系統萎縮症(MSA)は進行性の神経変性疾患である。PDとMSAは臨床的には異なる症状を示す疾患であるが、ともにαシヌクレイン(AS)を原因タンパク質としている。本研究では、タンパク質凝集の観点から細胞間伝播様式の違いに着目してアプローチする。ASはプリオンタンパク質のように細胞から細胞へ伝播することが知られているが、ASの凝集体は両疾患で異なる病理学的所見を呈し、これに起因して異なる症状を反映すると示唆されている。本研究では、PDとMSAで異なるASの伝播様式について、ASの複合体や受容体の同定を通して明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

Parkinson’s disease (PD) and Multiple system atrophy (MSA) are synucleinopathies, comprising pathomechanisms that involve alpha-synuclein (aSyn) seeds converting a native form of aSyn into abnormal conformational structures with propagative properties. Although aSyn seeds are detected in various tissues, it remains unclear whether these seeds exist in the serum. IP/RT-QuIC enables the detection of serum pathogenic aSyn seeds and proves a useful diagnostic biomarker for synucleinopathy. Furthermore, the amplified aSyn seeds maintain their disease-specific morphological and propagative properties. Finally, this novel approach also allows the distinction between PD and MSA.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

α-シヌクレイノパチー患者の血液中に存在するα-シヌクレインシードがα-シヌクレイノパチーの診断と鑑別のマーカーとして有用であることを明らかにした。また、増幅された血清α-シヌクレインシードは伝播能を保持し、さらには、疾患毎に構造の異なる凝集体を形成することが分かった。今後は血液を用いた簡便かつ有用な診断方法の確立を目指すとともに、疾患ごとの凝集体構造の相違などに着目することで、病態解明をめざす。

Research Products

• [Journal Article] Quantum-dot-labeled synuclein seed assay identifies drugs modulating the experimental prion-like transmission (2022)
  • Author(s): Imamura Yukio、Okuzumi Ayami、Yoshinaga Saki、Hiyama Akiko、Furukawa Yoshiaki、Miyasaka Tomohiro、Hattori Nobutaka、Nukina Nobuyuki
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03590-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] α-Synuclein Seeding Assay Using RT-QuIC. (2021)
  • Author(s): Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Fukuhara Takeshi、Ueno Shinichi、Nukina Nobuyuki、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2322 Pages: 3-16
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1495-2_1
  • ISBN: 9781071614945, 9781071614952
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comorbid alpha synucleinopathies in idiopathic normal pressure hydrocephalus (2021)
  • Author(s): Sakurai Anri、Tsunemi Taiji、Ishiguro Yuta、Okuzumi Ayami、Hatano Taku、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: Journal of Neurology Volume: 269 Issue: 4 Pages: 2022-2029
  • DOI: 10.1007/s00415-021-10778-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shared Metabolic Profile of Caffeine in Parkinsonian Disorders (2020)
  • Author(s): Takeshige‐Amano Haruka、Saiki Shinji、Fujimaki Motoki、Ueno Shin‐Ichi、Li Yuanzhe、Hatano Taku、Ishikawa Kei‐Ichi、Oji Yutaka、Mori Akio、Okuzumi Ayami、Tsunemi Taiji、Daida Kensuke、Ishiguro Yuta、Imamichi Yoko、Nanmo Hisayoshi、Nojiri Shuko、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 35 Issue: 8 Pages: 1438-1447
  • DOI: 10.1002/mds.28068
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease. (2020)
  • Author(s): Yamaguchi A, Ishikawa KI, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Saiki S, Hatano T, Mori A, Oji Y, Okuzumi A, Li Y, Funayama M, Imai Y, Hattori N, Akamatsu W.
  • Journal Title: Stem Cell Reports. Volume: 14 Pages: 1060-1075
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease (2020)
  • Author(s): Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
  • Journal Title: Brain Volume: 143 Issue: 4 Pages: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Preserved proteinase K-resistant core after amplification of alpha-synuclein aggregates: Implication to disease-related structural study (2020)
  • Author(s): Yoshinaga Saki、Yamanaka Tomoyuki、Miyazaki Haruko、Okuzumi Ayami、Hiyama Akiko、Murayama Shigeo、Nukina Nobuyuki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 522 Issue: 3 Pages: 655-661
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.142
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nonmercaptalbumin as an oxidative stress marker in Parkinson's and PARK2 disease (2020)
  • Author(s): Ueno SI, Hatano T, Okuzumi A, Saiki S, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Kondo A, Yoshikawa N, Nojiri T, Kurano M, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N
  • Journal Title: Ann Clin Transl Neurol Volume: 7 Issue: 3 Pages: 307-317
  • DOI: 10.1002/acn3.50990
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • Author(s): Ikeda A., Nishioka K., Meng H., Takanashi M., Hasegawa I., Inoshita T., Shiba-Fukushima K., Li Y., Yoshino H., Mori A., Okuzumi A., Yamaguchi A., Nonaka R., Izawa N., Ishikawa K.I., Saiki H., Morita M., Hasegawa M., Hasegawa K., Elahi M., et al.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 28 Issue: 23 Pages: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy (2019)
  • Author(s): Mori Akio、Ishikawa Kei-Ichi、Saiki Shinji、Hatano Taku、Oji Yutaka、Okuzumi Ayami、Fujimaki Motoki、Koinuma Takahiro、Ueno Shin-Ichi、Imamichi Yoko、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 14 Issue: 9 Pages: e0223113-e0223113
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223113
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling. (2019)
  • Author(s): Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 116(41) Issue: 41 Pages: 20689-20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • NAID: 120007132272
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuromelanin or DaT-SPECT: which is the better marker for discriminating advanced Parkinson's disease? (2019)
  • Author(s): Okuzumi A, Hatano T, Kamagata K, Hori M, Mori A, Oji Y, Taniguchi D, Daida K, Shimo Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Aoki S, Hattori N
  • Journal Title: Eur J Neurol Volume: 26 Issue: 11 Pages: 1408-1416
  • DOI: 10.1111/ene.14009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Identification of seral disease-specific alpha-synuclein seeds using IP-RT-QuIC (2022)
  • Author(s): 奥住文美、波田野 琢、松本弦、貫名信行、服部信孝
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Identification of disease-specific alpha-synuclein seeds in serum by IP-RT-QuIC (2021)
  • Author(s): Okuzumi A, HatanoT. Hattori N
  • Organizer: 第61回日本神経学会
  • Invited
• [Presentation] シヌクレイノパチーの次世代標的 (2020)
  • Author(s): 奥住 文美, 波田野 琢, 貫名 信行, 服部 信孝
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Parkinson’s disease-associated mutations of PLA2G6 alters the membrane dynamics and α-synuclein stability (2019)
  • Author(s): Mori A, Hatano T, Inoshita T, Fukushima-Shiba K, Koinuma T, Yamashita C, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N
  • Organizer: 2019 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Serum non-mercaptalbumin as a potential biomarker in Parkinson’s disease and related disorders (2019)
  • Author(s): Ueno S, Hatano T, Okuzumi A, Saiki A, Oji Y, Mori A, Koinuma T, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Yasukawa K, Yatomi Y, Ikeda H, Hattori N
  • Organizer: 2019 International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] PARK2の白質障害は酸化ストレスマーカーと関連する (2019)
  • Author(s): 波田野 琢, 鎌形 康司, 濃沼 崇博, 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 堀 正明, 青木 茂樹, 服部 信孝
  • Organizer: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] 拡散テンソル画像を用いたPARK2の白質変化について (2019)
  • Author(s): 濃沼 崇博, 波田野 琢, 鎌形 康二, 奥住 文美, 森 聡生, 王子 悠, 堀 正明, 青木 茂樹, 服部 信孝
  • Organizer: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] alpha-synucleinの伝播抑制因子の探索と複合療法の検討 (2019)
  • Author(s): 奥住 文美, 波田野 琢, 福原 武志, 常深 泰司, 貫名 信行, 服部 信孝
  • Organizer: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] パーキンソン病関連疾患鑑別における脂肪酸β酸化変化のバイオマーカーとしての有効性 (2019)
  • Author(s): 竹重 遥香, 斉木 臣二, 藤巻 基紀, 波田野 琢, 石川 景一, 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 濃沼 崇博, 上野 真一, 今道 洋子, 野尻 宗子, 天羽 拓, 服部 信孝
  • Organizer: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] MSAとPSPの血漿バイオマーカー (2019)
  • Author(s): 森 聡生, 石川 景一, 斉木 臣二, 波田野 琢, 王子 悠, 奥住 文美, 藤巻 基紀, 濃沼 崇博, 上野 真一, 今道 洋子, 服部 信孝
  • Organizer: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] パーキンソン病・PARK2患者におけるバイオマーカーとしての酸化型アルブミン測定 (2019)
  • Author(s): 上野 真一, 波田野 琢, 奥住 文美, 斉木 臣二, 王子 悠, 森 聡生, 濃沼 崇博, 藤巻 基紀, 安川 惠子, 矢冨 裕, 池田 均, 服部 信孝
  • Organizer: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] αシヌクレインシードのプリオン様伝播における神経回路を介した急速播種 (2019)
  • Author(s): 奥住文美, 波田野琢,服部信孝
  • Organizer: カテコールアミンと神経疾患研究会2019
  • Invited
• [Presentation] 脳機能ミクロネットワークを介したアルファシヌクレインの伝播 (2019)
  • Author(s): 奥住文美, 波田野琢,服部信孝
  • Organizer: これからのパーキンソン病を考える会
  • Invited
• [Book] Recent Findings and Imaging Technology to Evaluate the Possible Effect of Pre-Existing Nerve Injury and Neurological Symptoms. (2020)
  • Author(s): Yukio Imamura, Risa Yamano, Yuki Murakami, Ayami Okuzumi, Hisatake Matsumoto.
  • Total Pages: 35
  • Publisher: Nova Science
  • ISBN: 9781536189148
• [Book] Clinical Neuroscience37 (2019)
  • Author(s): 奥住 文美, 波田野 琢, 服部 信孝
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 中外医学社