Pathophysiology of non-coding repeat expansion disorders
| Project/Area Number |
19K17043
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
Shiota Tomo 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (70837062)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ALS / 細胞骨格 / 神経難病 |
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| Outline of Research at the Start |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭型認知症
（FTD）は、分子生物学的な病態が明らかでなく、有効な治療法が無い。近年、ALS/FTD発症の原因としてC9orf72遺伝子の異常な繰返し配列（(GGGGCC)n）が報告された。このC9orf72遺伝子異常を伴うALS/FTD（C9-ALS）患者由来の細胞では、PR（プロリン・アルギニン）ポリペプチドを含む病的な毒性ポリペプチドが作られ、その標的がLC（low-complexity）配列を有するタンパク質であることが明らかになってきた。本研究では、この毒性ポリペプチドの解析を通じて、神経変性疾患及び類似疾患を含む神経難病の病態解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Proline:arginine (PR) poly-dipeptides from the GGGGCC repeat expansion in C9orf72 have cytotoxicity and bind intermediate filaments (IFs). However, it remains unknown how PR poly-dipeptides affect the cytoskeletal organization and focal adhesion (FA) formation. Here, we show that the changes of cytoskeleton and FA by PR poly-dipeptides result in the alteration of cell stiffness and mechanical stress response. PR poly-dipeptides increased the junctions and branches of the IF network, increased cell stiffness, changed the distribution of actin filaments and increased the size of FA. In addition, PR poly-dipeptides or an inhibitor of IF organization prevented the cell detachment. Furthermore, PR poly-dipeptides upregulated mechanical stress response factors and led to a maladaptive response to cyclic stretch. These results suggest that the effects of PR poly-dipeptides on mechanical properties and mechanical stress response may serve as a pathogenesis of C9orf72-related neurodegeneration.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
細胞の機械的特性や機械的ストレス応答は、細胞の恒常性に関与し重要である。しかし、筋萎縮性側索硬化症（ALS）においてこれらがどのように変化しているか不明であった。本研究は、細胞の表面の硬さの変化や機械的ストレス応答の変化が、ALSの病態に関与する可能性があることを始めて明らかにしたもので、ALSの病態解明の一助になると考えられる。
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Report
(4 results)
Research Products
(5 results)
