Understanding HAM pathogenesis through analysis of viral dynamics and immune response in early STLV-1 infection

• Project/Area Number: 19K17049
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: Yamauchi Junji 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (80760347)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: HAM / HTLV-1 / 免疫抑制薬 / 腎移植 / STLV-1

Outline of Research at the Start

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）は感染者の約0.3%に神経難病であるHTLV-1関連脊髄症（HAM）を引き起こすが、最近我々は、HTLV-1陽性ドナーからの腎移植によって新規に感染したレシピエントは移植後早期に極めて高率（40%）にHAMを発症することを報告した。本研究では、STLV-1（HTLV-1に相同性が高いサルT細胞白血病ウイルス）のサル感染モデルを用いて、感染早期のSTLV-1の動態や宿主免疫応答、またそれらに対する免疫抑制療法および腎移植の影響を解析し、HAM発症機構の理解に繋がるウイルス免疫学的特徴の究明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In order to obtain knowledge that will lead to a better understanding of the pathogenesis of HAM, we analyzed the effects of the unique environment of new HTLV-1 infection in renal transplantation (use of immunosuppressive drugs and presence of a foreign body (another person's kidney)) on virus dynamics and immune responses using a model of HTLV-1 infection in cynomolgus macaques. Interesting changes regarding viral spread and immune response were observed with the use of immunosuppressive drugs. Although the schedule was delayed due to the novel coronavirus pandemic, analysis of the effects of kidney transplantation (plus immunosuppressive drugs) is currently being conducted.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

HAMは、進行性の神経症状を引き起こす稀少難病で、重症例では寝たきりに至り、排尿困難、頑固な便秘、下肢のしびれや痛みなど様々な症状を引き起こす。有効な治療法は確立されておらず、動物モデルがないことが、発症メカニズムの解明や根本治療の開発の大きな障壁となっている。本研究は、HAM動物モデルの確立や発症機構の解明に寄与する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • Author(s): Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Front Med Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • Author(s): Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • Journal Title: Viruses Volume: in press Issue: 1 Pages: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • Author(s): Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 16(1) Issue: 1 Pages: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • Author(s): Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • Journal Title: Pharmacol Ther Volume: 218 Pages: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Soleal vein dilatation in the early phase of hospitalization is associated with subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke (2021)
  • Author(s): Soga Kaima、Shimizu Takahiro、Hagiwara Yuta、Ogura Hana、Akiyama Hisanao、Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Hanzawa Kazuhiko、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Journal of Medical Ultrasonics Volume: 48 Issue: 1 Pages: 97-104
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01075-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HTLV-1陽性臓器移植のエビデンス・プラクティスギャップに関する全国アンケート調査. (2021)
  • Author(s): 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • Journal Title: 移植 Volume: 56(4) Pages: 377-387
  • NAID: 130008163168
• [Journal Article] 活動性担癌患者における脳梗塞発症後の死亡関連因子に関する検討. (2021)
  • Author(s): 今井健, 清水高弘, 土橋瑶子, 赤須友香利, 秋山久尚, 山内淳司, 長谷川泰弘, 山野嘉久.
  • Journal Title: 脳卒中 Volume: in press
  • NAID: 130008127663
• [Journal Article] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • Author(s): Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 117(21) Issue: 21 Pages: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Risk Factors for Death within 6 Months After Ischemic Stroke in Patients with Cancer. (2020)
  • Author(s): Tsuchihashi Y, Shimizu T, Akiyama H, Hagiwara Y, Soga K, Takao N, Uchino K, Yanagisawa T, Yamauchi J, Sato T, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: 29(12) Issue: 12 Pages: 105365-105365
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105365
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • Author(s): Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
  • Journal Title: Orphanet J Rare Dis Volume: 15(1) Issue: 1 Pages: 175-175
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01451-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 臓器移植におけるHTLV-1感染への対応. (2020)
  • Author(s): 山内淳司, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • Journal Title: 日本臨床腎移植学会雑誌 Volume: 8(1) Pages: 42-51
  • NAID: 40022324887
• [Journal Article] HTLV-1関連脊髄症. (2020)
  • Author(s): 山内淳司, 山野嘉久.
  • Journal Title: CLINICAL NEUROSCIENCE Volume: 38(10) Pages: 1270-1271
• [Journal Article] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の発症メカニズム. (2020)
  • Author(s): 山内淳司, 山野嘉久.
  • Journal Title: 周産期医学 Volume: 50(10) Pages: 1695-1698
• [Journal Article] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids (2019)
  • Author(s): Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Tsutsumi Shuntaro、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Volume: 91 Issue: 3 Pages: 321-323
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-321955
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Real-world clinical course of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan (2019)
  • Author(s): Tsutsumi Shuntaro、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Yamauchi Junji、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella L. G.、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Yamano Yoshihisa
  • Journal Title: Orphanet Journal of Rare Diseases Volume: 14 Issue: 1 Pages: 61-61
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1212-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. (2019)
  • Author(s): Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
  • Journal Title: Front Microbiol Volume: 10 Pages: 2110-2110
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.02110
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HAMの病態とHTLV-1感染細胞の異常 (2019)
  • Author(s): 山内淳司、山野嘉久.
  • Journal Title: 細胞 Volume: 51(10) Pages: 20-23
• [Journal Article] (Secondary Publication) Risk of Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Infection in Kidney Transplantation (2019)
  • Author(s): 山内淳司, 山野嘉久, 湯沢賢治
  • Journal Title: Japanese Journal of Transplantation Volume: 54 Issue: 6 Pages: 305-307
  • DOI: 10.11386/jst.54.6_305
  • NAID: 130007828184
  • ISSN: 0578-7947, 2188-0034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第55回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • Author(s): 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [Presentation] 活動性癌合併脳梗塞患者における死亡リスク評価候補マーカーとしてのDVT検査の有用性. (2021)
  • Author(s): 赤須友香利, 今井健, 清水高広, 土橋瑶子, 萩原悠太, 原大祐, 山内淳司, 秋山久尚, 長谷川泰弘, 山野嘉久.
  • Organizer: 第40回日本脳神経超音波学会総会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構. (2021)
  • Author(s): 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • Author(s): 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] HAM診療ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査 (2020)
  • Author(s): 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • Organizer: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [Presentation] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発 (2020)
  • Author(s): 山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • Organizer: 第53回日本臨床腎移植学会
• [Presentation] High risk of HAM/TSP after HTLV-1 infection via kidney transplantation: A nationwide survey in Japan. (2019)
  • Author(s): Yamauchi J, Yamano Y, Matsuoka M, Ichimaru N, Nishikido M, Shibagaki Y, Sugitani A, Nakamura N, Mieno M, Yuzawa K.
  • Organizer: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP. (2019)
  • Author(s): Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • Organizer: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • Author(s): 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析 (2019)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] HAM診療ガイドライン策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査 (2019)
  • Author(s): 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄,山野嘉久.
  • Organizer: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ (2019)
  • Author(s): 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • Organizer: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [Presentation] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • Author(s): 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] HAM診療ガイドライン2019策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査 (2019)
  • Author(s): 八木下尚子, 高橋克典, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] Nationwide survey of HTLV-1-infected kidney transplant recipients in Japan. (2019)
  • Author(s): Yamauchi J, Yamano Y, Matsuoka M, Ichimaru N, Nishikido M, Shibagaki A, Nakamura N, Mieno M, Yuzawa K.
  • Organizer: The 2019 American Transplant Congress (ATC)
  • Int'l Joint Research
• [Book] 南江堂 (2019)
  • Author(s): 山野嘉久, 他：「HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019」作成委員会
  • Total Pages: 181
  • Publisher: 南江堂
  • ISBN: 9784524226344
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 内科学脳神経内科
  • URL: https://www.marianna-neurology.jp/
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [Remarks] 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/