| Project/Area Number |
19K17297
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | LAMB2 / Pierson症候群 / スプライシング異常 |
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| Outline of Research at the Start |
Pierson症候群は眼病変、精神運動発達遅滞、先天性ネフローゼ症候群を特徴とし、生後早期に末期腎不全に至る疾患で、LAMB2遺伝子の機能喪失型変異により発症する。一方LAMB2遺伝子に機能喪失型変異を有するにもかかわらず、眼病変を呈さず、精神運動発達は正常で、腎機能も長期に保持されるような軽症例も多数存在する。我々のこれまでの研究から、こういった重症度を規定する要素の一つにスプライシングの異常があることが判明している。本研究はPierson症候群における重症化および軽症化機序の解明および、スプライシング異常に起因した重症例における、スプライシング制御による軽症化を目的とした研究である。
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| Outline of Final Research Achievements |
Eight cases of LAMB2 abnormalities were diagnosed by a comprehensive diagnosis system for congenital nephrotic syndrome, infantile nephrotic syndrome and steroid-resistant nephrotic syndrome using a next-generation sequencing (NGS). In addition, six cases of LAMB2 abnormality were examined and reported. This paper explains the mechanism of the disease severity by splicing analysis, for example, a case in which the disease seemed to be a missense mutation but was severe because it was actually a truncating mutation associated with abnormal splicing, and a case in which the disease was suspected to be severe because it showed abnormal splicing but was mild because it produced both normal and abnormal splicing products. However, even though missense mutations in the LN domain, which is important for the function of the LAMB2 protein, do not cause splicing abnormalities, some cases show severe phenotypes, suggesting that mechanisms other than splicing abnormalities may also be involved.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
希少疾患であるLAMB2異常による小児ネフローゼ症候群について、本邦の小児例の臨床遺伝学的特徴を明らかにした。LAMB2異常により発症するPierson症候群は眼病変、精神運動発達遅滞、先天性ネフローゼ症候群を特徴とし、生後早期に末期腎不全に至る重症疾患であるが、一方で眼病変を呈さず、精神運動発達は正常で、腎機能も比較的長期に保持されるような軽症例も存在することが知られていた。私たちのこれまでの研究で、こういった重症度の違いを規定する要素の一つとして、スプライシングが関連していることを示してきたが、今回の研究で、一部のLAMB2異常においても、スプライシングが重症度規定因子となることを示した。
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