小児急性骨髄性白血病の分子病態と発症年齢に基づく新たなリスク層別化治療の構築
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19K17322
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
原 勇介 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (20806434)
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| Project Period (FY) |
2022-12-19 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 小児急性骨髄性白血病 / リスク層別化治療 / 急性骨髄性白血病 / リスク層別化 / 遺伝子解析 / 層別化治療 / 遺伝子変異解析 / 遺伝子発現量解析 / パネルシークエンス |
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| Outline of Research at the Start |
小児急性骨髄性白血病(AML)の生存率は60-70%と未だ予後不良であるが、近年は検査技術の進歩により新薬の開発や新規の遺伝子異常の発見が進んでいる。申請者はこれまで、小児AMLの中でも乳幼児と年長児では分子生物学的背景が大きく異なることを報告してきた。また同研究では、同じ分子生物学異常を持つ症例においても乳幼児と年長児は異なる予後を示すことを報告し、その背景にある未知の分子生物学異常の存在も示唆された。本研究では、小児AMLの年齢によって異なる特徴的な分子病態とその臨床的特徴を解明し、より高精度な治療層別化の構築及び個別化治療の発展に寄与することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
328例の臨床検体を用いて343癌関連遺伝子のパネル解析を行い、128例の臨床検体を用いてRNA シークエンスによる融合遺伝子および遺伝子発現解析を行った。これまで報告のある遺伝子異常に加え、2.1%でTP53遺伝子、1.8%でRB1遺伝子の遺伝子変異やコピー数異常が予後不良な症例において同定され、重要な発症要因となる可能性が示唆された。TP53の異常はほぼ全ての症例が10歳以上であったが、TP53の異常は成人のAMLでは一定の頻度で検出される予後不良因子であることから、TP53の異常を有する小児AMLは成人AMLと同様の発症機序を持つ可能性が示された。またTP53やRB1の異常を有する症例はSLC2A5やCD300F等これまで十分な報告のない遺伝子発現異常に強く関連することも判明した。特にSLC2A5の高発現症例は統計学的に有意に予後不良であった。SLC2A5はフルクトースのトランスポーターであるGLUT5をコードしており、成人AMLや小児急性リンパ性白血病の予後不良なグループで高発現となることが近年報告されており、新たな治療標的候補として今後解析が必要である。 乳幼児では既知の遺伝子異常の予後への影響が大きく、新たな分子生物学的異常の同定には至らなかった。しかし、全年齢で広く検出され予後良好とされているinv(16)(p13q22)/CBFB-MYH11は乳幼児では年長児に比べ て再発率が極めて高く、一方で11q23転座/MLL遺伝子再構成は年長児の方が有意に再発率が高いことが判明した。このように、共通の遺伝子異常を有するAMLにおいても年齢の違いに関連した予後の違いがあることから、網羅的遺伝子解析によるより詳細な解析が必要であると思われた。以上より、遺伝子異常や治療反応性だけでなく、発症年齢も考慮したリスク層別化治療の構築は治療成績向上に寄与すると思われた。
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Report
(4 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia.2023
Author(s)
Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
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Journal Title
Genes Chromosomes Cancer
Volume: 62
Issue: 7
Pages: 412-422
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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