小児がん治療の致死的合併症である肝中心静脈閉塞症候群の病態解明と新規治療法の開発

• Project/Area Number: 19K17323
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 酒井 清祥 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (20735112)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 肝中心静脈閉塞症候群 / VOD / NETs / GVHD / 小児がん / 血小板 / 化学療法 / 好中球エラスターゼ阻害剤

Outline of Research at the Start

本研究はVODの病態解明とVODの治療に分けて2年間で研究を行う予定である。
・平成31年度：抗がん剤によるVODモデルの作成ならびに、NETs、EPAがVODの本態である事の証明を主たる研究とする。
・平成32年度：平成30年度に確立したモデルを用いてVOD治療法の確立を主たる研究とする。
・平成33年度：研究最終年度として、研究の総括を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は小児の抗癌剤治療の致死的合併症である、肝中心静脈閉塞症を肝のNETsに着目してVODの新たな病態を解明すると共に、その病態から新規治療法を開発することである。VODのNETs、血小板、腸管粘膜障害に着目した考え方は未だ提唱なく独創的であり、新たなVOD機序の概念になり得ると考えている。
当該年度の研究目標は、動物実験を行う環境を整え、マウスを用いて抗がん剤によるVODモデルの作成ならびに、NETsがVODの本態である事の証明を主たる研究とする事である。実際には、臨床的にVODを起こしやすいとされている抗がん性抗生物質であるアクチノマイシンDを投与しVODモデルを作成し、肝組織採取を行ってVODを証明する物である。
アクチノマイシンDを用いたVODのモデルは確立されていない。よってV O Dモデルを作成すべくアクチノマイシンDの至適投与量ならびに期間の検討に難渋してきた。
研究実績の概要としてはマウスにアクチノマイシンDを投与することによる急性期壊死性腸炎のモデルが報告されている。しかし、アクチノマイシンDを用いた急性期壊死性腸炎モデルおいて肝組織の検討は行われておらず、本モデルを応用することによりアクチノマイシンDによるVODモデルの作成が可能であると考え、モデルの作成を行なっている段階である。VODに特異的な組織学的肝障害と臨床的指標を検討し、NETs,血小板との関連を調査している。今後の展望としては本VODモデルを確立し、仮説の証明と仮説に基づいたNETsと血小板に対する製剤を用いることでVODを抑制、制御することである。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

アクチノマイシンDを用いたVODモデル作成に難渋している。モデルの作成を進めているが、次の研究段階に進めるような段階には到達していない。モデル作成に最適な手技が確立していない。

Strategy for Future Research Activity

在推進しているVODモデルの精度を上げ、モデルの作成を確立させることを優先させたいと考えている。具体的にはアクチノマイシンDの投与量は定まったため、犠牲死の至適時期と、それに対する薬剤投与によりV O Dが軽減できるかを検討することである。昨年度は研究へのエフォートが十分に確保できなかった為、本年度は研究のエフォートを確保したいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Acquired L1196M <i>ALK</i> mutation in anaplastic lymphoma kinase‐positive anaplastic large cell lymphoma during alectinib administration (2023)
  • Author(s): Noguchi Kazuhiro、Ikawa Yasuhiro、Takenaka Mika、Sakai Yuta、Fujiki Toshihiro、Kuroda Rie、Ikeda Hiroko、Abe Takatoshi、Sakai Seisho、Wada Taizo
  • Journal Title: eJHaem Volume: 4 Issue: 1 Pages: 305-308
  • DOI: 10.1002/jha2.646
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pediatric inflammatory myofibroblastic tumor of the bladder with <i>ALK?FN1</i> fusion successfully treated by alectinib (2023)
  • Author(s): Fujiki Toshihiro、Sakai Yuta、Ikawa Yasuhiro、Takenaka Mika、Noguchi Kazuhiro、Kuroda Rie、Abe Takatoshi、Nomura Kozo、Sakai Seisho、Wada Taizo
  • Journal Title: Pediatric Blood &amp; Cancer Volume: 70 Issue: 4
  • DOI: 10.1002/pbc.30172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatoblastoma of the pancreatic head with portal tumor embolism in a 2-year-old boy (2022)
  • Author(s): Sakai Seisho、Tajima Hidehiro、Nomura Kozo、Hayashi Kentaro、Mizushima Honami、Abe Takatoshi、Noguchi Kazuhiro、Fujiki Toshihiro、Kuroda Rie、Ikawa Yasuhiro、Araki Raita
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Case Reports Volume: 81 Pages: 102261-102261
  • DOI: 10.1016/j.epsc.2022.102261
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mesenteric abscess caused by coinfection with Bacillus Calmette-Gu?rin and Phialemonium sp. in chronic granulomatous disease (2022)
  • Author(s): Miyazawa Hanae、Matsuda Yusuke、Sakai Seisho、Kamei Katsuhiko、Wada Taizo
  • Journal Title: IDCases Volume: 27 Pages: e01375-e01375
  • DOI: 10.1016/j.idcr.2022.e01375
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Verification of Resectability Status for Pancreatic Cancer (2022)
  • Author(s): Makino Isamu、Tajima Hidehiro、Kitagawa Hirohisa、Gabata Ryosuke、Okazaki Mitsuyoshi、Shinbashi Hiroyuki、Ohbatake Yoshinao、Nakanuma Shinichi、Saito Hiroto、Yamaguchi Takahisa、Terai Shiro、Okamoto Koichi、Sakai Seisho、Kinoshita Jun、Nakamura Keishi、Ninomiya Itasu、Fushida Sachio、Ohta Tetsuo
  • Journal Title: Pancreas Volume: 51 Issue: 1 Pages: 35-40
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001964
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuroblastoma with ovarian and pancreatic metastasis (2021)
  • Author(s): Sakai Seisho、Nomura Kozo、Abe Takatoshi、Hayashi Kentaro、Tsutsuno Takashi、Mizushima Honami、Noguchi Kazuhiro、Fujiki Toshihiro、Kuroda Rie、Araki Raita、Ikawa Yasuhiro
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Case Reports Volume: 73 Pages: 101996-101996
  • DOI: 10.1016/j.epsc.2021.101996
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Strangulated ileus due to an ovarian cyst in a neonate (2020)
  • Author(s): Seisho Sakai , Kozo Nomura , Mizuho Tomida , Kentaro Hayashi , Takashi Tsutsuno , Honami Mizushima , Yusuke Mitani
  • Journal Title: JOURNAL OF PEDIATRIC SURGERY CASE REPORTS Volume: 59
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe acute pancreatitis caused by adhesive intestinal obstruction following fundoplication (2020)
  • Author(s): Yuka Ooe , Seisho Sakai , Jun Kinoshita , Isamu Makino , Keishi Nakamura , Tomoharu Miyashita , Hidehiro Tajima , Hiroyuki Takamura , Itasu Ninomiya , Sachio Fushida , Tetsuo Ohta
  • Journal Title: JOURNAL OF PEDIATRIC SURGERY CASE REPORTS Volume: 61
  • Peer Reviewed