| Project/Area Number |
19K17367
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 白血病 / がん代謝 / 急性白血病 |
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| Outline of Research at the Start |
小児急性白血病(ALL, AML)の生存率は大幅に向上したものの、一部においては未だ化学療法、造血幹細胞移植あるいは分子標的療法へ抵抗性を示すため新たな治療戦略の開発が急務である。申請者らは白血病細胞のエネルギー代謝を解析することで難治性白血病に感受性を有する代謝阻害剤を同定する解析系を構築した。本研究ではこの解析系を利用し(1) 細胞外フラックスアナライザーを用いた白血病細胞のエネルギー代謝表現型解析とメタボローム解析、(2) 治療抵抗性白血病の原因遺伝子に特徴的な代謝変化の同定、(3) 白血病細胞のエネルギー代謝を阻害する代謝阻害剤および抗がん剤の同定を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
We analyzed bone marrow samples in patients with leukemia, and identified its higher dependence on oxidative phosphorylation (OXPHOS). AMPK is crucial for OXPHOS in LSCs, and phosphorylates mitochondrial fission factor (MFF) which is involved in mitochondrial dynamics and promote mitochondrial fission by recruiting the GTPase dynamin-related protein 1 (Drp1). To clarify the function of MFF and DNM1L in AML cells, we knocked down MFF or DNM1L in AML cell lines using shRNA system. Transduction of shRNA against mitochondrial fission genes induced growth inhibition compared with control. Extracellular flux analysis showed that deletion of MFF or DRP1 results in reduced mitochondrial respiration. Subsequently, we treated AML cell lines with Mdivi-1, which inhibits mitochondrial fission. The Mdivi-1 treatment inhibited cell proliferation and OXPHOS in AML cell lines. Our results showed that mitochondrial dynamics plays an important role in AML and is a potential therapeutic target in AML.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
小児急性白血病の生存率は大幅に向上したものの、一部においては未だ化学療法、造血幹細胞移植あるいは分子標的療法へ抵抗性を示すものがあり、新たな治療戦略の開発が急務である。本研究は、治療抵抗性の白血病原因遺伝子に特異的なエネルギー代謝表現型を明らかにすることで小児急性白血病をエネルギー代謝の観点から分類し、エネルギー代謝特性に適した治療法を開発することを目的とする。代謝特性を標的とした治療法は従来の化学療法と異なる治療戦略であり、抗がん剤治療、分子標的療法と併用することで相乗効果の可能性も有し、白血病の治療成績向上に繋がる可能性がある。
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