| Project/Area Number |
19K17377
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
馬場 洋介 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40647971)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 食物アレルギー / 食物蛋白誘発胃腸炎 / 自然免疫 / alarmin / 粘膜免疫 / IL-33 / IL-1RL1 / IL1RL1/ST2 / 好塩基球 / IL-4産生細胞 / solid FPIES / ST2 / 免疫寛容 / DOHaD |
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| Outline of Research at the Start |
食物アレルギーの発症原因に多くの仮説が報告されているが、臨床症状は多様であり治療や経過予測などに応用するにはまだ問題がある。
そこで本研究は、食物アレルギーの臨床経過から症状を層別化し、その機序を免疫学的および遺伝子学的に解析することを目的とする。具体的には、免疫寛容しない重症患者の血液や便などを用いて重症化に関わる因子を、免疫担当細胞の遺伝子発現や変化で明らかにする。さらに出生コホート研究から食物アレルギーの発症を追跡し、原因を新生児期から生じる環境変化やエピジェネティクスで解明する。本研究により食物アレルギーの管理における重要点を免疫学的に見出し、簡便に臨床応用できるようにしたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、即時型食物アレルギーと、食物蛋白誘発胃腸炎について検討を行い、免疫応答の違いを耐性獲得や免疫療法による変化とあわせて検討を行った。
即時型食物アレルギーは、IgEを介在し、少量食物経口負荷試験でも陽性症状を呈する症例を、重症群と定義し検討した。PBMCを分離しFCMで細胞特異的に表面マーカーの解析を行った。また、診療録から過去の症例を後方視的に検討し、血清ライブラリから２型免疫応答に関わるサイトカインを解析した。
食物蛋白誘発胃腸炎は国際ガイドラインから疾患が疑われる症例に対し、食物経口負荷試験を行い、誘発症状が見られた症状を対象に検討した。粘膜免疫に係る分子やIgA濃度、FCMで好中球や好酸球の誘導を検討した。また診療録から自然歴を調査し、耐性獲得に関わる因子を多重回帰分析で検討した。
重症食物アレルギーは、乳児期の経皮感作の影響が強い症例と、長期間の除去対応により、IgE産生だけでなく２型免疫が慢性炎症を惹起し、微量でも症状を誘発する症例が確認された。また、後者の症例には免疫療法はより長期間の時間を要する可能性が示唆された。
食物蛋白誘発胃腸炎では、粘膜免疫の段階で、alarminによる作用が強いことが疑われ、背景に消化管の未熟性や分泌型IgA低値が局所への好酸球の誘導を促進させていることが疑われた。また、発症より自然免疫に対する応答が過剰に傾いていることが疑われた。また、自然免疫から獲得免疫にシフトするサイトカインのクロストークがTh2にシフトしている可能性が考えられた。今後これらの食物アレルギーに対し層別化を行うべく、自然免疫や2型免疫に関わるバイオマーカーをどのように評価することが、疾患管理に有効かどうかを検討していきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
対象患者は多く集まっており、検討するための検体は集積できている。論文も１編出版し、１編査読中である。
研究開始段階で予想していたより、自然歴での耐性獲得まで長い時間を要する可能性も考えており、今後副次評価項目の臨床的な到達目標を変更する可能性がある。
そのほか実験の進行は、FCMを中心とした実験系は予定通り行えたが、研究室の共益費が潤沢であったため備品に予算を多く使用しなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度得られた結果から、いくつかの追加実験を検討している。
粘膜におけるIgA産生が乏しい状況下で、炎症が生じる機序を、細胞障害によって誘導されるalarminと関連付けて検討したい。また耐性獲得を阻害する因子として、細胞特異的に発現する自然免疫の関わる分子が、どのような状況になることで獲得免疫にシフトしやすいかどうかを、PBMCを用いたい検体で検討したい。特に患者検体を用いて、減感作状態における粘膜免疫の役割を評価する。
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